基于p53蛋白表达及肿瘤出芽的组织学探讨影响结肠癌预后的独立预测因子

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2021.11.016

目的

探讨p53蛋白表达及肿瘤出芽与结肠癌临床病理特征的关系，确定影响结肠癌预后的独立预测因子。

方法

收集2014年1月至2015年12月于河北医科大学第四医院行根治性手术切除的424例结肠癌患者病历资料。免疫组化Envision法检测p53蛋白表达情况，HE染色评价肿瘤出芽情况。分析p53蛋白表达、肿瘤出芽的影响因素及两者之间的相关性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型分析结肠癌患者5年生存率的独立影响因素。

结果

424例结肠癌患者中，野生型220例，突变型204例，突变率为48.11%。单因素分析结果显示，p53突变与肿瘤位置、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、血管侵犯、分化程度、临床分期密切相关（P＜0.05）。肿瘤出芽分级低度170例（40.09%），中度219例（51.65%），高度35例（8.25%）。单因素分析结果显示，肿瘤出芽与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、血管侵犯、神经侵犯、分化程度密切相关（P＜0.05）。肿瘤出芽级别越高，p53蛋白突变率越高（P＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，肿瘤浸润深度、远处转移、p53突变状态、肿瘤出芽是结肠癌患者5年生存率的独立影响因素（P＜0.05）。

结论

p53突变不仅与结肠癌肿瘤出芽密切相关，而且是影响结肠癌预后的独立预测因素。

关键词: 结肠癌, p53, 肿瘤出芽

Objective

To investigate the relationship between the expression of p53 protein & tumor budding and clinicopathological features of colon cancer, and to determine the independent prognostic factors for colon cancer.

Methods

Data of 424 patients with colon cancer who underwent radical surgical resection at the Fourth Hospital of Hebei Medical University from January 2014 to December 2015 were collected. The protein expression of p53 was detected by immunohistochemistry, and tumor budding was evaluated by hematoxylin and eosin staining. The factors affecting the expression of p53 protein and the budding of tumor and their correlation were analyzed. Kaplan-Meier method was used to draw survivorship curve, and Cox proportional risk model was used to predict independent factors for 5-year survival in colon cancer patients.

Results

Among 424 patients with colon cancer, 220 had wild-type p53 and 204 had mutant p53, with a mutation rate of 48.11%. Univariate analysis showed that p53 mutation was closely related to tumor location, invasion depth, lymph node metastasis, distant metastasis, vascular invasion, differentiation degree, and clinical stage (P＜0.05). The grade of tumor budding was low in 170 cases (40.09%), moderate in 219 cases (51.65%), and high in 35 cases (8.25%). Univariate analysis showed that tumor budding was closely related to tumor size, invasion depth, lymph node metastasis, distant metastasis, vascular invasion, nerve invasion, and differentiation degree (P＜0.05). The higher the grade of tumor budding, the higher the p53 protein mutation rate (P＜0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that tumor invasion depth, distant metastasis, p53 mutation status, and tumor budding were independent predictors of 5-year survival (P＜0.05).

Conclusion

p53 mutation is not only closely related to the tumor budding in colon cancer, but it is also an independent predictor of the prognosis of colon cancer.

Key words: Colon cancer, p53, Tumor budding

图1 p53蛋白在结肠癌组织中的表达情况（IHC Envision法，×200）。图a为p53突变型；图b为p53野生型

表1 p53蛋白突变及肿瘤出芽情况与结肠癌临床病理特征的关系［例（%）］

项目	例数	p53表达		χ²值	P值	肿瘤出芽			χ²值	P值
项目	例数	野生型	突变型	χ²值	P值	低度	中度	高度	χ²值	P值
性别				0.000	0.994				1.178	0.555
男	210	109（51.90）	101（48.10）			80（38.10）	114（54.29）	16（7.60）
女	214	111（51.87）	103（48.13）			90（42.06）	105（49.07）	19（8.90）
年龄				0.095	0.758				1.345	0.511
＜55岁	134	71（53.00）	63（47.01）			51（38.06）	69（51.49）	14（10.45）
≥55岁	290	149（51.38）	141（48.62）			119（41.03）	150（51.72）	21（7.24）
肿瘤位置				10.971	0.001				2.694	0.260
左半结肠	214	94（43.93）	120（56.07）			81（37.85）	111（51.87）	22（10.28）
右半结肠	210	126（60.00）	84（40.00）			89（42.38）	108（51.43）	13（6.19）
肿瘤直径				0.002	0.963				6.178	0.046
＜4.13 cm	62	32（51.61）	30（48.39）			17（27.42）	21（33.87）	24（38.71）
≥4.13 cm	362	188（51.93）	174（48.07）			153（42.27）	198（54.70）	11（3.04）
浸润深度				13.901	0.002				17.561	0.004
T1	6	5（83.33）	1（16.67）			2（33.33）	3（50.00）	1（16.67）
T2	30	24（80.00）	6（20.00）			6（20.00）	16（53.33）	8（26.67）
T3	100	53（53.00）	47（47.00）			44（44.00）	46（46.00）	10（10.00）
T4	288	138（47.92）	150（52.08）			118（40.97）	154（53.47）	16（5.56）
淋巴结转移				7.637	0.022				74.505	＜0.001
N0	254	137（53.94）	117（46.06）			88（34.65）	158（62.20）	8（3.15）
N1	142	71（50.00）	71（50.00）			78（54.93）	53（37.32）	11（7.75）
N2	28	12（42.86）	16（57.14）			4（14.29）	8（28.57）	16（57.14）
远处转移				10.151	0.001				55.867	＜0.001
M0	382	209（54.71）	173（45.29）			165（43.19）	201（52.62）	16（4.19）
M1	42	11（26.19）	31（73.81）			5（11.90）	18（42.86）	19（45.24）
血管侵犯				5.714	0.017				28.853	＜0.001
有	97	40（41.24）	57（58.76）			26（26.80）	51（52.58）	20（20.62）
无	327	180（55.05）	147（44.95）			144（44.04）	168（51.38）	15（4.59）
神经侵犯				0.068	0.794				21.379	＜0.001
有	83	42（50.60）	41（49.40）			35（42.17）	43（51.81）	19（22.89）
无	341	178（52.20）	163（47.80）			135（39.59）	176（51.61）	16（4.70）
肿瘤组织分化程度				6.333	0.012				24.650	＜0.001
中	409	217（53.06）	192（46.94）			169（41.32）	213（52.08）	27（6.60）
低	15	3（20.00）	12（80.00）			1（6.67）	6（40.00）	8（53.33）
临床分期				39.296	＜0.001				14.356	0.022
Ⅰ期	33	30（90.91）	3（9.09）			18（54.55）	13（39.39）	2（6.06）
Ⅱ期	215	125（58.14）	90（41.86）			98（45.58）	100（46.51）	17（7.91）
Ⅲ期	134	50（37.31）	84（62.69）			45（33.58）	77（57.46）	12（8.96）
Ⅳ期	42	15（35.71）	27（64.29）			9（21.43）	29（69.05）	4（9.52）

表1 p53蛋白突变及肿瘤出芽情况与结肠癌临床病理特征的关系［例（%）］

项目	例数	p53表达		χ²值	P值	肿瘤出芽			χ²值	P值
项目	例数	野生型	突变型	χ²值	P值	低度	中度	高度	χ²值	P值
性别				0.000	0.994				1.178	0.555
男	210	109（51.90）	101（48.10）			80（38.10）	114（54.29）	16（7.60）
女	214	111（51.87）	103（48.13）			90（42.06）	105（49.07）	19（8.90）
年龄				0.095	0.758				1.345	0.511
＜55岁	134	71（53.00）	63（47.01）			51（38.06）	69（51.49）	14（10.45）
≥55岁	290	149（51.38）	141（48.62）			119（41.03）	150（51.72）	21（7.24）
肿瘤位置				10.971	0.001				2.694	0.260
左半结肠	214	94（43.93）	120（56.07）			81（37.85）	111（51.87）	22（10.28）
右半结肠	210	126（60.00）	84（40.00）			89（42.38）	108（51.43）	13（6.19）
肿瘤直径				0.002	0.963				6.178	0.046
＜4.13 cm	62	32（51.61）	30（48.39）			17（27.42）	21（33.87）	24（38.71）
≥4.13 cm	362	188（51.93）	174（48.07）			153（42.27）	198（54.70）	11（3.04）
浸润深度				13.901	0.002				17.561	0.004
T1	6	5（83.33）	1（16.67）			2（33.33）	3（50.00）	1（16.67）
T2	30	24（80.00）	6（20.00）			6（20.00）	16（53.33）	8（26.67）
T3	100	53（53.00）	47（47.00）			44（44.00）	46（46.00）	10（10.00）
T4	288	138（47.92）	150（52.08）			118（40.97）	154（53.47）	16（5.56）
淋巴结转移				7.637	0.022				74.505	＜0.001
N0	254	137（53.94）	117（46.06）			88（34.65）	158（62.20）	8（3.15）
N1	142	71（50.00）	71（50.00）			78（54.93）	53（37.32）	11（7.75）
N2	28	12（42.86）	16（57.14）			4（14.29）	8（28.57）	16（57.14）
远处转移				10.151	0.001				55.867	＜0.001
M0	382	209（54.71）	173（45.29）			165（43.19）	201（52.62）	16（4.19）
M1	42	11（26.19）	31（73.81）			5（11.90）	18（42.86）	19（45.24）
血管侵犯				5.714	0.017				28.853	＜0.001
有	97	40（41.24）	57（58.76）			26（26.80）	51（52.58）	20（20.62）
无	327	180（55.05）	147（44.95）			144（44.04）	168（51.38）	15（4.59）
神经侵犯				0.068	0.794				21.379	＜0.001
有	83	42（50.60）	41（49.40）			35（42.17）	43（51.81）	19（22.89）
无	341	178（52.20）	163（47.80）			135（39.59）	176（51.61）	16（4.70）
肿瘤组织分化程度				6.333	0.012				24.650	＜0.001
中	409	217（53.06）	192（46.94）			169（41.32）	213（52.08）	27（6.60）
低	15	3（20.00）	12（80.00）			1（6.67）	6（40.00）	8（53.33）
临床分期				39.296	＜0.001				14.356	0.022
Ⅰ期	33	30（90.91）	3（9.09）			18（54.55）	13（39.39）	2（6.06）
Ⅱ期	215	125（58.14）	90（41.86）			98（45.58）	100（46.51）	17（7.91）
Ⅲ期	134	50（37.31）	84（62.69）			45（33.58）	77（57.46）	12（8.96）
Ⅳ期	42	15（35.71）	27（64.29）			9（21.43）	29（69.05）	4（9.52）

图2 结肠癌组织中肿瘤出芽情况（HE，×200）。图a为低度；图b为中度；图c为高度

表2 结肠癌患者5年生存率与临床病理特征的关系

项目	例数	5年生存情况		χ²值	P值	项目	例数	5年生存情况		χ²值	P值
项目	例数	例数	生存率（%）	χ²值	P值	项目	例数	例数	生存率（%）	χ²值	P值
性别				1.348	0.246	血管侵犯				10.160	0.001
男	210	131	62.38			有	97	50	51.55
女	214	145	67.76			无	327	226	69.11
年龄				0.029	0.865	神经侵犯				0.070	0.792
＜55岁	134	88	65.67			有	83	53	63.86
≥55岁	290	188	64.83			无	341	223	65.40
肿瘤位置				0.120	0.729	肿瘤组织分化程度				4.310	0.038
左半结肠	214	141	65.89			中分化	409	270	66.01
右半结肠	210	135	64.29			低分化	15	6	40.00
肿瘤直径				7.729	0.005	临床分期				29.505	＜0.001
＜4.13 cm	62	50	80.65			Ⅰ期	33	30	90.9
≥4.13 cm	362	226	62.43			Ⅱ期	215	147	68.37
浸润深度				14.852	0.001	Ⅲ期	134	85	63.43
T1	6	6	100.00			Ⅳ期	42	14	33.33
T2	30	27	90.00			p53突变状态				19.746	＜0.001
T3	100	68	68.00			野生型	220	165	75.00
T4	288	175	60.76			突变型	204	111	54.41
淋巴结转移				11.109	0.004	肿瘤出芽				9.424	0.009
N0	254	181	71.26			低度	170	119	70.00
N1	142	81	57.04			中度	219	142	64.84
N2	28	14	50.00			高度	35	15	42.86
远处转移				20.697	0.000
M0	382	262	68.59
M1	42	14	33.33		M1

表2 结肠癌患者5年生存率与临床病理特征的关系

项目	例数	5年生存情况		χ²值	P值	项目	例数	5年生存情况		χ²值	P值
项目	例数	例数	生存率（%）	χ²值	P值	项目	例数	例数	生存率（%）	χ²值	P值
性别				1.348	0.246	血管侵犯				10.160	0.001
男	210	131	62.38			有	97	50	51.55
女	214	145	67.76			无	327	226	69.11
年龄				0.029	0.865	神经侵犯				0.070	0.792
＜55岁	134	88	65.67			有	83	53	63.86
≥55岁	290	188	64.83			无	341	223	65.40
肿瘤位置				0.120	0.729	肿瘤组织分化程度				4.310	0.038
左半结肠	214	141	65.89			中分化	409	270	66.01
右半结肠	210	135	64.29			低分化	15	6	40.00
肿瘤直径				7.729	0.005	临床分期				29.505	＜0.001
＜4.13 cm	62	50	80.65			Ⅰ期	33	30	90.9
≥4.13 cm	362	226	62.43			Ⅱ期	215	147	68.37
浸润深度				14.852	0.001	Ⅲ期	134	85	63.43
T1	6	6	100.00			Ⅳ期	42	14	33.33
T2	30	27	90.00			p53突变状态				19.746	＜0.001
T3	100	68	68.00			野生型	220	165	75.00
T4	288	175	60.76			突变型	204	111	54.41
淋巴结转移				11.109	0.004	肿瘤出芽				9.424	0.009
N0	254	181	71.26			低度	170	119	70.00
N1	142	81	57.04			中度	219	142	64.84
N2	28	14	50.00			高度	35	15	42.86
远处转移				20.697	0.000
M0	382	262	68.59
M1	42	14	33.33		M1

表3 结肠癌患者5年生存率独立影响因素的多因素Cox回归分析

项目	B	SE	Wald	OR值	95%CI	P值
肿瘤大小	1.042	0.423	3.281	3.011	0.882~10.632	0.059
浸润深度	0.953	0.225	17.912	2.594	1.668~4.035	＜0.001
淋巴结转移	0.262	0.250	1.100	1.300	0.796~2.122	0.294
远处转移	3.865	0.707	29.863	47.711	11.928~190.840	＜0.001
血管侵犯	0.392	0.301	1.705	1.481	0.821~2.669	0.192
肿瘤分化程度	-1.034	0.554	3.484	0.355	0.120~1.053	0.062
临床分期	-.361	0.345	1.096	0.697	0.355~1.370	0.295
p53突变状态	2.222	0.535	17.237	9.226	3.232~26.338	＜0.001
肿瘤出芽	-2.555	0.513	24.756	0.078	0.028~0.213	＜0.001

表3 结肠癌患者5年生存率独立影响因素的多因素Cox回归分析

项目	B	SE	Wald	OR值	95%CI	P值
肿瘤大小	1.042	0.423	3.281	3.011	0.882~10.632	0.059
浸润深度	0.953	0.225	17.912	2.594	1.668~4.035	＜0.001
淋巴结转移	0.262	0.250	1.100	1.300	0.796~2.122	0.294
远处转移	3.865	0.707	29.863	47.711	11.928~190.840	＜0.001
血管侵犯	0.392	0.301	1.705	1.481	0.821~2.669	0.192
肿瘤分化程度	-1.034	0.554	3.484	0.355	0.120~1.053	0.062
临床分期	-.361	0.345	1.096	0.697	0.355~1.370	0.295
p53突变状态	2.222	0.535	17.237	9.226	3.232~26.338	＜0.001
肿瘤出芽	-2.555	0.513	24.756	0.078	0.028~0.213	＜0.001

图3 结肠癌患者5年生存率的Kaplan-Meier生存曲线。图a为浸润深度；图b为远处转移；图c为p53突变情况；图d为肿瘤出芽情况

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