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中华临床医师杂志(电子版)

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2025 , Vol. 19 >Issue 08: 594 - 600

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2025.08.006

基础研究

大麻二酚对咖啡因诱导睡眠抑制的拮抗作用

  • 贾晓鹏 1 ,
  • 李劲草 2 ,
  • 唐睿清 1 ,
  • 李硕 2 ,
  • 薛瑞 2 ,
  • 范琼尹 2 ,
  • 张杨 2 ,
  • 张有志 , 2, † ,
  • 郭正纲 , 1, 3, †
展开
  • 1　830000　乌鲁木齐，新疆医科大学第二附属医院麻醉科
  • 2　100850　北京，军事医学研究院
  • 3　100144　北京，北京大学首钢医院麻醉科

通信作者：

郭正纲，Email：
张有志，Email:

Copy editor: 高子淇

收稿日期: 2025-08-29

  网络出版日期: 2025-12-30

基金资助

北京市自然科学基金项目(7254511)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Cannabidiol counteracts caffeine-induced sleep inhibition in mice

  • Xiaopeng Jia 1 ,
  • Jingcao Li 2 ,
  • Ruiqing Tang 1 ,
  • Shuo Li 2 ,
  • Rui Xue 2 ,
  • Qiongyin Fan 2 ,
  • Yang Zhang 2 ,
  • Youzhi Zhang , 2, † ,
  • Zhenggang Guo , 1, 3, †
Expand
  • 1 Department of Anesthesiology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, China
  • 2 Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China
  • 3 Department of Anesthesiology, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China

Corresponding author:

Guo Zhenggang, Email:
Zhang Youzhi, Email:

Received date: 2025-08-29

  Online published: 2025-12-30

Copyright

Copyright by Chinese Medical Association No content published by the journals of Chinese Medical Association may be reproduced or abridged without authorization. Please do not use or copy the layout and design of the journals without permission. All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.
Fold

摘要

目的

探讨大麻二酚（CBD）对咖啡因（CAF）诱导的小鼠睡眠抑制行为的拮抗作用。

方法

采用戊巴比妥钠协同催眠实验，观察不同剂量CAF对正常小鼠睡眠时间的影响，并评价CBD对CAF所致睡眠抑制的调节作用；使用自发活动视频分析系统，评估CAF及CBD对小鼠自主活动行为的影响；采用小鼠腺苷检测试剂盒（ELISA）测定血清腺苷水平，并利用高效液相色谱法（HPLC）检测下丘脑的谷氨酸含量。

结果

CAF（40 mg/kg）显著延长小鼠睡眠潜伏期（P＜0.001）并缩短睡眠持续时间（P＜0.01）；CBD（10 mg/kg）则可显著缩短睡眠潜伏期（P＜0.001），延长睡眠持续时间（P＜0.001）。CAF（10 mg/kg）组小鼠活动总路程增加（P＜0.05）、平均速度加快（P＜0.05）、中央区域停留时间延长（P＜0.05）；CBD（10 mg/kg）干预后，活动总路程减少（P＜0.01）、平均速度减慢（P＜0.01）、中央区域停留时间缩短（P＜0.001）。CAF（40 mg/kg）组小鼠下丘脑谷氨酸含量升高（P＜0.001），血清腺苷含量亦显著升高（P＜0.01）；CBD（10 mg/kg）处理可显著降低谷氨酸（P＜0.001）与腺苷（P＜0.001）水平。

结论

CAF可干扰正常小鼠睡眠，并引起谷氨酸与腺苷水平异常；CBD对于CAF诱导的睡眠抑制具有一定的拮抗作用。

关键词： 大麻二酚; 咖啡因; 睡眠抑制; 谷氨酸; 腺苷

本文引用格式

贾晓鹏 , 李劲草 , 唐睿清 , 李硕 , 薛瑞 , 范琼尹 , 张杨 , 张有志 , 郭正纲 . 大麻二酚对咖啡因诱导睡眠抑制的拮抗作用[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2025 , 19(08) : 594 -600 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2025.08.006

Abstract

Objective

To investigate whether cannabidiol (CBD) has an antagonistic effect on caffeine (CAF)-induced sleep inhibition in mice.

Methods

A pentobarbital sodium synergistic hypnosis test was used to observe the effects of different doses of CAF on sleep duration in normal mice and to evaluate the regulatory effect of CBD on CAF-induced sleep inhibition. A spontaneous activity video analysis system was employed to assess the effects of CAF and CBD on autonomous locomotor behavior in mice. Serum adenosine levels were measured using a mouse adenosine detection kit (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA), and hypothalamic glutamate content was detected by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).

Results

CAF (40 mg/kg) significantly prolonged sleep latency (P＜0.001) and shortened sleep duration (P＜0.01) in mice, whereas CBD (10 mg/kg) significantly shortened sleep latency (P＜0.001) and prolonged sleep duration (P＜0.001). In the CAF (10 mg/kg) group, the total distance traveled by mice increased (P＜0.05), the average speed accelerated (P＜0.05), and the time spent in the central area prolonged (P＜0.05). After CBD (10 mg/kg) intervention, the total distance traveled decreased (P＜0.01), the average speed slowed (P＜0.01), and the time spent in the central area shortened (P＜0.001). The hypothalamic glutamate content increased (P＜0.001) and serum adenosine levels also significantly rose (P＜0.01) in the CAF (40 mg/kg) group. CBD (10 mg/kg) treatment significantly reduced both glutamate (P＜0.001) and adenosine (P＜0.001) levels.

Conclusion

CAF disrupts normal sleep in mice and induces abnormalities in glutamate and adenosine levels; CBD counteracts these CAF-induced sleep disturbances and normalizes the neurochemical alterations.

Key words： Cannabidiol; Caffeine; Sleep inhibition; Glutamate; Adenosine

失眠症是一种常见的慢性疾病，全球约10%~30%的成年人受其困扰［1］，在青少年群体中同样突出，调查显示［2］，内蒙古赤峰地区高中生的失眠发生率达31.9%（重度失眠占6.3%），且失眠与日间嗜睡显著相关，对患者的日常生活和工作效率造成显著负面影响［3］。
咖啡因（caffeine，CAF）作为一种中枢兴奋剂，广泛存在于咖啡及多种饮料中，是全球使用最广泛的精神活性成分之一［4］。研究表明，咖啡因的兴奋作用是通过拮抗腺苷A2A受体（adenosine A2A receptor，A2AR）实现的［5］。即使在较低剂量下也可提高觉醒水平、增强运动活性并抑制睡眠，因此被认为是失眠的独立危险因素［6］。
失眠不仅是一种夜间症状，更是对身心健康产生广泛影响的整体状态，需采取科学手段进行系统性干预。对于轻度患者，可通过生活方式调整和心理干预改善［7］；中重度患者则需药物或非药物干预（如光照疗法、褪黑素补充和睡眠行为调整），以帮助内源性生物钟与自然昼夜节律重新同步［8］。
大麻二酚（cannabidiol，CBD）是从大麻植物中提取的一种非成瘾性、无致幻性成分，具有较宽的安全剂量范围［9］。研究表明，CBD可能通过调节5-羟色胺系统及内源性大麻素系统来维持正常睡眠结构［10］，并改善焦虑相关睡眠障碍。然而，CBD是否能拮抗CAF所致的睡眠抑制及其具体机制尚不明确。本研究基于CAF诱导的失眠模型，系统评估CBD的治疗效果并探索其潜在作用机制，为CBD在相关睡眠障碍治疗中的应用提供科学依据。

材料与方法

一、材料

（一）实验动物

本研究选用斯贝福（北京）生物技术有限公司提供的SPF（specific pathogen free，SPF）级雄性ICR（institute of cancer research，ICR）小鼠（18~20 g）[动物生产许可证号：SCXK（京）2024-0001]。使用单一性别小鼠旨在控制性别作为潜在混杂因素，并可避免雌性动情周期激素波动对行为学测试的干扰。本实验方案已获得机构实验动物伦理委员会批准（IACUC-DWZX-2025-590）。

（二）样本量计算

参照近期同领域类似研究所报告的样本量范围［11-12］，并结合实际的可行性，确定本研究的样本量。

（三）实验药物与试剂

地西泮（diazepam，DZP）（批号：230203），山东信谊制药有限公司；CBD，美国Hempson Biotech公司；聚氧乙烯氢化蓖麻油（货号：s27175），上海源叶生物科技有限公司；CAF（货号：0470），曼斯特（成都）生物科技有限公司；小鼠腺苷（adenosine）检测试剂盒（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）（货号：YMS9383-A），成都远诺天成科技有限公司。

（四）实验仪器

高效液相色谱仪（苏州市莱顿科学仪器有限公司，中国）；多样品冷冻研磨仪（上海万柏生物科技有限公司，中国）；微量移液器（Eppendorff公司，德国）；超高速低温离心机（艾本德中国有限公司，中国）；多功能酶标仪（Molecular Devices公司，中国）。

二、方法

小鼠饲养于恒温（21~24 ℃）、湿度（40%~60%）的环境中，光暗周期设置为12 h/12 h（光照时间8：00~20：00），食水自由。所有动物经7 d适应性饲养后进入正式实验，CAF和戊巴比妥钠使用生理盐水配制，CBD和DZP均使用5%聚氧乙烯氢化蓖麻油水溶液进行配制。

（一）戊巴比妥钠协同催眠实验

ICR小鼠：随机分为5组，分别为对照组和CAF 5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg组，每组10只。对照组灌胃给予生理盐水（10 ml/kg），其余各组灌胃给予CAF；随机分为对照组和CBD 5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg组，每组10只。各组灌胃给予CAF（40 mg/kg）。30 min后，对照组灌胃给予5%聚氧乙烯氢化蓖麻油水溶液，其余各组灌胃给予CBD；随机分为对照组、CAF组、DZP干预组和CBD干预组，每组10只。对照组灌胃给予生理盐水（10 ml/kg），其余各组灌胃给予CAF（40 mg/kg）造模。CAF给药30 min后，DZP干预组和CBD干预组分别灌胃给予DZP（3 mg/kg）和CBD（10 mg/kg），对照组和CAF组给予5%聚氧乙烯氢化蓖麻油水溶液作为溶剂对照。
给药30 min后，各组小鼠均腹腔注射戊巴比妥钠（45 mg/kg），置于恒温环境（25±1 ℃）的独立观察舱内，记录各组小鼠给药时间、翻正反射消失时间和翻正反射恢复时间。翻正反射消失的判定标准为：小鼠被置于仰卧位后持续60 s无法自行翻正。恢复的判定标准为：小鼠在60 s内能成功自行翻正，且此行为需连续成功3次方可确认。睡眠潜伏期定义为从给药结束到翻正反射消失的时间间隔。睡眠持续时间则定义为从翻正反射消失到翻正反射恢复的时间间隔。

（二）旷场实验

ICR小鼠随机分对照组、CAF组、DZP干预组和CBD干预组，每组10只。对照组灌胃给予生理盐水（10 ml/kg），其余各组灌胃给予CAF（10 mg/kg）造模。CAF给药30 min后，DZP干预组和CBD干预组分别灌胃给予DZP（3 mg/kg）和CBD（10 mg/kg），对照组和CAF组给予5%聚氧乙烯氢化蓖麻油水溶液作为溶剂对照。放入自发活动视频采集系统，监测小鼠15 min自发活动情况，记录活动总路程、平均速度和中央区域停留时间。

（三）试剂盒检测血清腺苷水平

ICR小鼠随机分为对照组、CAF组、DZP干预组和CBD干预组，每组10只。对照组灌胃给予生理盐水（10 ml/kg），其余各组灌胃给予CAF（40 mg/kg）造模。CAF给药30 min后，DZP干预组和CBD干预组分别灌胃给予DZP（3 mg/kg）和CBD（10 mg/kg），对照组和CAF组给予5%聚氧乙烯氢化蓖麻油水溶液作为溶剂对照。造模给药结束后立即通过眼眶静脉丛采血，血液样本经4 ℃，3500 rpm离心15 min取上清，参照小鼠腺苷ELISA检测试剂盒说明书进行检测分析。

（四）高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）检测下丘脑谷氨酸水平

迅速将2.3采血后的小鼠在冰上分离下丘脑，称取适量组织样本，加入2 ml纯水，在冰浴下超声提取30 min，12000 rpm离心10 min后，取上清，针头式过滤器过滤后检测。

三、统计学分析

采用GraphPad Prism 10.0.2进行数据分析，通过Shapiro-Wilk检验评估其正态性，符合正态分布的计量资料以（
±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，并通过Tukey检验进行事后两两比较。检验水准α=0.05。

结果

一、不同浓度CAF对戊巴比妥钠诱导的镇静催眠作用的影响

与对照组比较，CAF（40 mg/kg）可显著延长戊巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期（P＜0.001，图1a）。CAF（5、10、20、40 mg/kg）均能显著缩短戊巴比妥钠诱导的睡眠持续时间（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001，P＜0.001，图1b）。
图1 不同浓度CAF对戊巴比妥钠诱导的镇静催眠作用的影响。图a为不同浓度CAF对小鼠睡眠潜伏期的影响；图b为不同浓度CAF对小鼠睡眠持续时间的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚；sleep latency为睡眠潜伏期；sleep duration为睡眠持续时间

二、不同浓度CBD对戊巴比妥钠诱导的镇静催眠作用的影响

与对照组比较，CBD（10、20 mg/kg）可显著缩短咖啡因所致睡眠潜伏期延长（P＜0.01，P＜0.001，图2a）；CBD（10、20 mg/kg）可显著延长CAF所致睡眠持续时间缩短（P＜0.001，P＜0.001，图2b）。
图2 不同浓度CBD对戊巴比妥钠诱导的镇静催眠作用的影响。图a为不同浓度CBD对小鼠睡眠潜伏期的影响；图b为不同浓度CBD对小鼠睡眠持续时间的影响

注：与对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚；sleep latency为睡眠潜伏期；sleep duration为睡眠持续时间

三、CBD对CAF组小鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间的影响

与对照组比较，CAF组小鼠睡眠潜伏期延长（P＜0.001，图3a）；与CAF组比较，CBD干预组小鼠睡眠潜伏期缩短（P＜0.001，图3a）。与对照组比较，CAF组小鼠睡眠持续时间缩短（P＜0.01，图3b）；与CAF组比较，CBD干预组小鼠睡眠持续时间延长（P＜0.001，图3b）。
图3 CBD对CAF组小鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间的影响。图a为CBD对CAF组小鼠睡眠潜伏期的影响；图b为CBD对CAF组小鼠睡眠持续时间的影响

注：与对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；与CAF组比较，###P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚；DZP组为DZP干预组；CBD组为CBD干预组；sleep latency为睡眠潜伏期；sleep duration为睡眠持续时间

四、CBD对CAF组小鼠旷场实验的影响

与对照组比较，CAF组小鼠活动总路程增加（P＜0.05，图4a），平均速度加快（P＜0.05，图4b），中央区域停留时间延长（P＜0.05，图4c）；与CAF组比较，CBD干预组小鼠活动总路程减少（P＜0.01，图4a），平均速度减慢（P＜0.01，图4b），中央区域停留时间缩短（P＜0.001，图4c）。
图4 CBD对CAF组小鼠自主活动的影响。图a为CBD对CAF组小鼠活动总路程的影响；图b为CBD对CAF组小鼠活动平均速度的影响；图c为CBD对CAF组小鼠中央区域停留时间的影响

注：与对照组比较，*P＜0.05；与CAF组比较，###P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚；DZP组为DZP干预组；CBD组为CBD干预组

五、CBD对CAF小鼠下丘脑谷氨酸水平的影响

与对照组比较，CAF组小鼠谷氨酸水平升高（P＜0.001，图5）；与CAF组比较，CBD干预组小鼠谷氨酸水平降低（P＜0.001，图5）。
图5 CBD对CAF小鼠下丘脑谷氨酸水平的影响

注：CON组为对照组；CAF组为咖啡因组；DZP组为DZP干预组；CBD组为CBD干预组；与对照组比较，***P＜0.001；与CAF组比较，###P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚

六、CBD对CAF小鼠血清腺苷水平的影响

与对照组比较，CAF组小鼠腺苷水平升高（P＜0.01，图6）；与咖啡因组比较，CBD干预组小鼠腺苷水平降低（P＜0.001，图6）。
图6 CBD对CAF小鼠外周血清腺苷水平的影响

注：CON组为对照组；CAF组为咖啡因组；DZP组为DZP干预组；CBD组为CBD干预组；与对照组比较，**P＜0.01；与CAF组比较，###P＜0.001；CON为对照；CAF为咖啡因；DZP为地西泮；CBD为大麻二酚

讨论

CAF在提升个体警觉水平与认知专注力的同时，也可能引发失眠及其他一系列不良反应［13］。药代动力学研究表明，CBD因其分子量较小且具有高度亲脂性，能够通过被动扩散方式有效穿透血脑屏障［14］，进入中枢神经系统发挥作用［15］。
戊巴比妥钠通过增强γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的神经抑制作用，能够以剂量依赖的方式可靠地诱导睡眠。在戊巴比妥钠诱导的睡眠实验中，所量化的睡眠潜伏期和睡眠持续时间为评估睡眠行为提供了有效观测指标［16］。已知具有镇静催眠或抗焦虑作用的药物已被证实可延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间［17］。CAF干预会抑制GABA能系统的正常功能，从而引发睡眠障碍［18］。本研究通过戊巴比妥钠协同催眠实验，评估CAF对小鼠睡眠时程的影响，并进一步探究CBD是否具有拮抗CAF效应的作用。实验结果显示，CAF显著延长小鼠的睡眠潜伏期并缩短睡眠持续时间；而给予10 mg/kg的CBD处理后，则能显著缩短睡眠潜伏期、延长睡眠持续时间，有效逆转CAF所引起的睡眠抑制效应。
研究表明，旷场实验可用于综合评估小鼠的行为学表现：一方面，中央区域停留时间可用于衡量其焦虑水平［19］；另一方面，活动总路程与平均速度则能有效反映其兴奋程度与自主活动功能［20］。研究表明，剂量为10 mg/kg的咖啡因具有很强的抗焦虑和精神兴奋作用［21］。为深入探究CBD对CAF所致睡眠抑制的拮抗作用，我们通过旷场实验系统评估了CBD对CAF处理小鼠行为表型的影响。实验结果显示，与对照组相比，CAF组（10 mg/kg）小鼠在中央区域的停留时间显著延长，活动总路程和平均速度也明显增加，表明该剂量CAF可有效减少小鼠的焦虑样行为，并提升其兴奋水平；而在CAF处理基础上给予CBD（10 mg/kg）干预，则能有效逆转CAF诱导的行为兴奋，表现为小鼠自主活动功能显著下降。
研究表明，动物在清醒状态下下丘脑内的谷氨酸水平较高［22］。CAF作为一种常用的中枢兴奋剂，在摄入30 min后即可引起下丘脑中谷氨酸含量显著上升，且该效应可持续至少140 min，提示此类神经递质变化在CAF诱导的觉醒与警觉行为中具有重要作用［23］。为探究CBD对CAF引起谷氨酸动态变化的影响，本研究采用高效液相色谱法检测小鼠下丘脑中谷氨酸的含量，并系统评估了CBD的干预效果。实验结果显示，CBD能够显著抑制CAF所引起的下丘脑谷氨酸浓度异常升高，提示其对CAF导致的神经兴奋性变化具有一定的调节作用。
CAF作为腺苷受体的非选择性拮抗剂，其作用机制是阻断内源性腺苷与受体的结合［24］。研究表明［25］，人体摄入CAF达到4.27 mg/kg时，中枢神经系统中有约44%的腺苷A1受体（adenosine A1 receptor，A1R）被占据。本研究采用CAF（40 mg/kg）成功构建小鼠的失眠模型。尽管物种间存在药代动力学差异，无法直接进行受体占有率换算，但考虑到该剂量在小鼠中可诱发显著的失眠效应，我们根据体表面积折算方法，在人体中约为3.24 mg/kg。基于此，可以合理推断，在此CAF剂量下，小鼠大脑中大部分A1R已被占据，从而有效阻断了腺苷的促眠作用。我们进一步将腺苷视为反映CAF促醒后神经元活性增强的间接代谢指标。当CAF占据腺苷受体结合位点后，腺苷无法正常发挥其对神经元兴奋性的调控作用，这一机制可能是CAF干扰睡眠稳态的重要途径。
本研究证实CBD可显著缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间，有效缓解CAF引起的睡眠抑制。其机制可能与CBD缓解CAF所致的中枢兴奋状态有关。鉴于CBD具有多靶点调节能力和良好的安全性，它被认为是一种具有潜力的睡眠疾病治疗策略。基于当前研究，未来工作将重点探讨CBD调控睡眠疾病的神经生物学机制，为临床干预提供更精准的靶点与理论依据。

贾晓鹏, 李劲草, 唐睿清, 等. 大麻二酚对咖啡因诱导睡眠抑制的拮抗作用[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2025, 19(8): 594-600.

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