Ⅱ型多磷酸肌醇4-磷酸酶、蛋白激酶B在食管鳞癌组织中表达的临床意义及其相关性

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.15.004

目的

探讨Ⅱ型多磷酸肌醇4-磷酸酶（INPP4B）及蛋白激酶B（Akt）在食管鳞癌组织中表达的临床意义及其相关性。

方法

采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测32例食管癌患者的癌组织及相应的癌旁组织中（距癌组织>5 cm）中INPP4B mRNA的表达情况，并分析其与食管癌临床病理特征之间的关系。采用免疫组织化学SP法检测70例食管癌组织及20例正常食管上皮组织中INPP4B、Akt蛋白的表达情况，并分析与食管癌临床病理特征的关系及其之间的相关性。

结果

与癌旁组织相比，32例食管癌组织中INPP4B mRNA表达水平上调的比例为65.5%（P<0.05）。INPP4B mRNA的表达水平与食管癌患者的年龄、性别、肿瘤直径、有无淋巴结转移及TNM分期均无相关性（P>0.05）。在70例食管癌组织中及20例正常食管上皮组织中，INPP4B蛋白的阳性表达率显著高于正常食管组织（67.1% vs 40.0%，P<0.05），Akt蛋白的阳性表达率显著高于正常食管组织（72.8% vs 25.0%，P<0.05）。INPP4B蛋白的表达水平与食管癌患者的年龄、性别及临床病理特征无明显相关（均P>0.05）；Akt蛋白的表达水平与肿瘤直径、分化程度、有无淋巴结转移及TNM分期均有关（均P<0.05）。INPP4B与Akt蛋白表达呈正相关（r=0.531，P=0.000）。

结论

INPP4B在食管鳞癌组织中的表达上调，INPP4B可能通过激活Akt的活化从而在食管癌中起着癌基因的作用，其可能成为食管癌靶向治疗的一个新的靶点。

关键词: 食管鳞癌, Ⅱ型多磷酸肌醇4-磷酸酶, 实时荧光定量PCR, 免疫组织化学, 蛋白激酶B

Objective

To investigate the expression of inositol polyphosphate-4-phosphatase type Ⅱ (INPP4B) and Akt in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and to explore their correlation with clinicopathologic factors.

Methods

The expression of INPP4B mRNA in 32 ESCC tissues was detected by quantitative real-time PCR (qRT-PCR). The relationship between INPP4B expression and clinical and pathological characteristics was then analyzed. Immunohistochemistry was performed to detect the expression of INPP4B and Akt proteins in 70 specimens of ESCC and 20 specimens of normal esophageal tissues. The relationship of their expression with clinicopathologic factors was analyzed.

Results

INPP4B mRNA expression was significantly higher in 32 ESCC tissues than in adjacent normal tissues (P<0.05). The expression of INPP4B mRNA was not related to tumor differentiation, gender, age, tumor size, lymph node metastasis, or TNM stage in ESCC (P>0.05). In 70 ESCC tissues and 20 normal esophageal tissues, the rates of INPP4B and Akt expression were significantly higher in ESCC tissue than in normal esophageal tissue (INPP4B: 67.1% vs 40.0%, P<0.05; Akt: 72.8% vs 25.0%, P<0.05). INPP4B protein expression was not correlated with tumor differentiation, lymph node metastasis, or TNM stage. Akt expression was correlated with tumor size, tumor differentiation, lymph node metastasis, and TNM stage. INPP4B expression was positively correlated with Akt expression (r = 0.531, P = 0.000) in ESCC.

Conclusion

INPP4B expression is up-regulated in ESCC at both the mRNA and protein levels. INPP4B may act as an oncogene through promoting the activation of Akt in ESCC. INPP4B may be a new therapeutic target for ESCC.

Key words: Esophageal carcinoma, Inositol polyphosphate-4-phosphatase type Ⅱ, Quantitative real-time PCR, Immunohistochemistry, Akt

表1 INPP4B mRNA表达与食管鳞癌临床病理特征之间的关系

临床病理特征		例数	INPP4B mRNA相对表达量	P值
性别		?	?	?
?	男	19	4.662±2.509	0.128
?	女	13	7.61±2.163	0.128
年龄		?	?	?
?	≤60岁	19	4.951±1.277	0.072
?	＞60岁	13	6.609±3.991	0.072
肿瘤直径		?	?	?
?	≥5 cm	18	4.179±1.145	0.694
?	＜5 cm	14	7.531±3.741	0.694
分化程度		?	?	?
?	低分化	11	6.501±2.529	1.00
?	中或高分化	21	5.202±2.324	1.00
淋巴结转移		?	?	?
?	无	16	5.855±1.717	1.00
?	有	16	5.443±3.125	1.00
TNM分期		?	?	?
?	Ⅱ期	21	5.548±2.295	0.213
?	Ⅲ期	11	6.196±2.725	0.213

表1 INPP4B mRNA表达与食管鳞癌临床病理特征之间的关系

临床病理特征		例数	INPP4B mRNA相对表达量	P值
性别		?	?	?
?	男	19	4.662±2.509	0.128
?	女	13	7.61±2.163	0.128
年龄		?	?	?
?	≤60岁	19	4.951±1.277	0.072
?	＞60岁	13	6.609±3.991	0.072
肿瘤直径		?	?	?
?	≥5 cm	18	4.179±1.145	0.694
?	＜5 cm	14	7.531±3.741	0.694
分化程度		?	?	?
?	低分化	11	6.501±2.529	1.00
?	中或高分化	21	5.202±2.324	1.00
淋巴结转移		?	?	?
?	无	16	5.855±1.717	1.00
?	有	16	5.443±3.125	1.00
TNM分期		?	?	?
?	Ⅱ期	21	5.548±2.295	0.213
?	Ⅲ期	11	6.196±2.725	0.213

表2 INPP4B、Akt在食管鳞癌及食管正常组织中的表达

组织类型	例数	INPP4B		Akt
组织类型	例数	低	高	低	高
食管鳞癌	70	23	47	19	51
正常食管组织	20	12	8	15	5
χ²值	?	4.82		15.15
P值	?	0.038		0.000

表2 INPP4B、Akt在食管鳞癌及食管正常组织中的表达

组织类型	例数	INPP4B		Akt
组织类型	例数	低	高	低	高
食管鳞癌	70	23	47	19	51
正常食管组织	20	12	8	15	5
χ²值	?	4.82		15.15
P值	?	0.038		0.000

图2 蛋白激酶B在食管鳞癌组织中的阳性表达（SP，×100）

表3 INPP4B、Akt在食管鳞癌中的表达情况与临床病理特征之间的关系

临床病理特征		例数	INPP4B				Akt
临床病理特征		例数	高	低	χ²值	P值	高	低	χ²值	P值
性别		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	男	49	30	19	2.593	0.165	35	14	0.169	0.776
?	女	21	17	4	2.593	0.165	16	5	0.169	0.776
年龄		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	≥60岁	43	27	16	0.957	0.435	31	12	0.033	1.000
?	＜60岁	27	20	7	0.957	0.435	20	7	0.033	1.000
肿瘤直径		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	＜5cm	25	14	11	1.163	0.308	14	11	5.558	0.026
?	≥5cm	45	31	14	1.163	0.308	37	8	5.558	0.026
组织分化程度		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	低分化	24	16	8	0.004	1.000	21	3	3.960	0.040
?	中或高分化	46	31	15	0.004	1.000	39	16	3.960	0.040
TNM分期		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	Ⅱ期	44	28	16	0.660	0.445	28	16	9.971	0.001
?	Ⅲ期	26	19	7	0.660	0.445	23	3	9.971	0.001
淋巴结转移		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	无	27	18	9	0.005	1.000	14	13	9.807	0.003
?	有	43	29	14	0.005	1.000	37	6	9.807	0.003

表3 INPP4B、Akt在食管鳞癌中的表达情况与临床病理特征之间的关系

临床病理特征		例数	INPP4B				Akt
临床病理特征		例数	高	低	χ²值	P值	高	低	χ²值	P值
性别		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	男	49	30	19	2.593	0.165	35	14	0.169	0.776
?	女	21	17	4	2.593	0.165	16	5	0.169	0.776
年龄		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	≥60岁	43	27	16	0.957	0.435	31	12	0.033	1.000
?	＜60岁	27	20	7	0.957	0.435	20	7	0.033	1.000
肿瘤直径		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	＜5cm	25	14	11	1.163	0.308	14	11	5.558	0.026
?	≥5cm	45	31	14	1.163	0.308	37	8	5.558	0.026
组织分化程度		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	低分化	24	16	8	0.004	1.000	21	3	3.960	0.040
?	中或高分化	46	31	15	0.004	1.000	39	16	3.960	0.040
TNM分期		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	Ⅱ期	44	28	16	0.660	0.445	28	16	9.971	0.001
?	Ⅲ期	26	19	7	0.660	0.445	23	3	9.971	0.001
淋巴结转移		?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	无	27	18	9	0.005	1.000	14	13	9.807	0.003
?	有	43	29	14	0.005	1.000	37	6	9.807	0.003

[1]	Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.
[2]	Gewinner C, Wang ZC, Richardson A, et al. Evidence that inositol polyphosphate 4-phosphatase type Ⅱ is a tumor suppressor that inhibits PI3K signaling [J]. Cancer Cell, 2009, 16(2):115-125.
[3]	Fedele CG, Ooms LM, Ho M, et al. Inositol polyphosphate 4-phosphatase Ⅱ regulates PI3K/Akt signaling and is lost in human basal-like breast cancers [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(51):22231-22236.
[4]	Hodgson MC, Shao LJ, Frolov A, et al. Decreased expression and androgen regulation of the tumor suppressor gene INPP4B in prostate cancer [J]. Cancer Res, 2011, 71(2):572-582.
[5]	胡勤龙，王红兵，杨明. INPP4B基因在胃癌组织中的表达及意义[J]. 世界华人消化杂志, 2016, 24(16):2478-2484.
[6]	Kofuji S, Kimura H, Nakanishi H, et al. INPP4B is a PtdIns (3, 4, 5)P3 phosphatase that can act as a tumor suppressor [J]. Cancer Discov, 2015, 5(7):730-739.
[7]	Woolley JF, Dzneladze I, Salmena L. Phosphoinositide signaling in cancer: INPP4B Akt(s) out [J]. Trends Mol Med, 2015, 21(9):530-532.
[8]	Agoulnik IU, Hodgson MC, Bowden WA, et al. INPP4B: the new kid on the PI3K block [J]. Oncotarget, 2011, 2(4):321-328.
[9]	Gasser JA, Inuzuka H, Lau AW, et al. SGK3 Mediates INPP4B-Dependent PI3K Signaling in Breast Cancer [J]. Mol Cell, 2014, 56(4):595-607.
[10]	Christian R. INPP4B, a new player in the chemoresistance of AML [J]. Blood, 2015, 125(8):2738-2749.
[11]	Dzneladze I, He R, Woolley JF, et al. INPP4B overexpression is associated with poor clinical outcome and therapy resistance in acute myeloid leukemia [J]. Leukemia, 2015, 29(7):1485-1495.
[12]	Guo ST, Chi MN, Yang RH, et al. INPP4B is an oncogenic regulator in human colon cancer [J]. Oncogene, 2016, 35(23):3049-3061.
[13]	黄常志，孙晓杰. P13 K-A kt信号通路与肿瘤 [J]. 世界华人杂志, 2006, 21(7):306-311.
[14]	Κonstantia T, Stratigoula ES, Georgia L, et al. Immunohistochemical and molecular analysis of PI3K/AKT/mTOR pathway in esophageal carcinoma [J]. APMIS, 2015, 123(8):639-647.
[15]	Li B, Cheung PY, Wang X, et al. Id-1 activation of PI3K/Akt/NFkappaB signaling pathway and its significance in promoting survival of esophageal cancer cells [J]. Carcinogenesis, 2007, 28(11):2313-2320.
[16]	Takahashi K, Miyashita M, Makino H, et al. Expression of Akt and Mdm2 in human esophageal squamous cell carcinoma [J]. Exp Mol Pathol, 2009, 87(1):42-47.
[17]	Yoshioka A, Miyata H, Doki Y, et al. The activation of Akt during preoperative chemotherapy for esophageal cancer correlates with poor prognosis [J]. Oncol Rep, 2008, 19(5):1099-1107.
[18]	Chi MN, Guo ST, Wilmott JS, et al. INPP4B is upregulated and functions as an oncogenic driver through SGK3 in a subset of melanomas [J]. Oncotarget, 2015, 6(37):39891-39907.

[1]	赵阳, 肖迎聪, 巨艳, 党晓智, 蔡林利, 薛文欣, 李洋, 肖瑶, 郭妤绮, 宋宏萍. 自动乳腺超声联合免疫组化早期预测乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的临床价值[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(04): 361-369.
[2]	武壮壮, 张晓娟, 史泽洪, 史瑶, 原韶玲. 超声联合乳腺X线摄影及PR、Her-2预测高级别与中低级别乳腺导管原位癌的价值[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(06): 631-635.
[3]	樊恒, 孙敏, 朱建华. 红景天苷通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路对大鼠脓毒症急性肾损伤的保护作用[J/OL]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2024, 17(03): 188-195.
[4]	贺媛媛, 李佳, 杨红. 宫颈中肾腺癌1例并文献复习[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024, 20(01): 97-104.
[5]	刘星辰, 刘娟, 魏宝宝, 刘洁, 刘辉. XIAP与XAF1异常表达与卵巢癌的相关性分析[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(04): 419-427.
[6]	韩春颖, 王婷婷, 李艳艳, 朴金霞. 子宫内膜癌患者淋巴管间隙浸润预测因素研究现状[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(04): 403-409.
[7]	陈怡芳, 黄晓卉. 肝细胞癌中对氧磷酶2的表达及临床意义[J/OL]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(03): 186-191.
[8]	刘政宏, 王凤力, 吉亚君, 高佳. 胃癌中ELK3蛋白的表达与临床病理特征和预后的关系研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(02): 155-159.
[9]	李峻峰, 李军, 孙勤丰, 孙建光, 孔祥兴. 九例结肠髓样癌的临床病理特征分析[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(03): 248-252.
[10]	谭瑞义. 小细胞骨肉瘤诊断及治疗研究现状与进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(08): 781-784.
[11]	岳瑞雪, 孔令欣, 郝鑫, 杨进强, 韩猛, 崔国忠, 王建军, 张志生, 孔凡庭, 张维, 何文博, 李现桥, 周新平, 徐东宏, 胡崇珠. 乳腺癌HER2蛋白表达水平预测新辅助治疗疗效的真实世界研究[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(07): 765-770.
[12]	刘春林, 刘畅, 赵东岩, 李端萍, 刘建梅, 罗秋林. 利用室内质控与能力验证数据评定HBV DNA和HCV RNA测量不确定度[J/OL]. 中华临床实验室管理电子杂志, 2024, 12(02): 91-96.
[13]	毛高才, 张建波, 袁一方, 毛小波, 戴慧勇, 王哲. 耳后淋巴结内涎腺透明细胞型嗜酸性腺瘤的诊断学特征[J/OL]. 中华诊断学电子杂志, 2023, 11(04): 261-265.
[14]	王子鑫, 柴宁莉, 令狐恩强. 染色内镜用于食管癌早期诊断的研究进展[J/OL]. 中华胃肠内镜电子杂志, 2024, 11(02): 123-126.
[15]	李智毓, 李昌顶, 聂鑫, 倪琨涵, 韩泳涛, 冷雪峰. 食管鳞状细胞癌手术切缘阳性大样本回顾性研究及其临床预测模型的建立与验证[J/OL]. 中华胸部外科电子杂志, 2024, 11(01): 31-39.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Clinical significance of expression of inositol polyphosphate-4-phosphatase type Ⅱ and Akt in esophageal squamous cell carcinoma

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Clinical significance of expression of inositol polyphosphate-4-phosphatase type Ⅱ and Akt in esophageal squamous cell carcinoma