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中华临床医师杂志(电子版)

中华临床医师杂志(电子版) ›› 2020, Vol. 14 ›› Issue (12) : 953 -961. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2020.12.001

所属专题： 文献；

临床研究

PPM1K基因rs1440581、rs7678928位点单核苷酸多态性对血清支链氨基酸水平的影响及其与心血管疾病的关系
刘子瑜1, 问苏荣1, 王小清1, 祁兴1, 郝海荣1, 卢艳文1, 李京1, 李莎燕1, 俞伟男1, 周红文2, 胡文1,†()   
  1. 1. 223021　江苏淮安，徐州医科大学附属淮安医院内分泌科
    2. 210000　南京，南京医科大学第一附属医院内分泌科
  • 收稿日期:2020-06-03 出版日期:2020-12-15
  • 通信作者: 胡文
  • 基金资助:
    国家自然科学基金(81700776)

Effect of PPM1K gene single nucleotide polymorphisms rs1440581 and rs7678928 on serum branched chain amino acid levels and subsequent cardiovascular disease risk

Ziyu Liu1, Surong Wen1, Xiaoqing Wang1, Xing Qi1, Hairong Hao1, Yanwen Lu1, Jing Li1, Shayan Li1, Weinan Yu1, Hongwen Zhou2, Wen Hu1,†()   

  1. 1. Department of Endocrinology and Metabolism, Huai'an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College, Huai'an 223021, China
    2. Department of Endocrinology and Metabolism, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210000, China
  • Received:2020-06-03 Published:2020-12-15
  • Corresponding author: Wen Hu
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引用本文：

刘子瑜, 问苏荣, 王小清, 祁兴, 郝海荣, 卢艳文, 李京, 李莎燕, 俞伟男, 周红文, 胡文. PPM1K基因rs1440581、rs7678928位点单核苷酸多态性对血清支链氨基酸水平的影响及其与心血管疾病的关系[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2020, 14(12): 953-961.

Ziyu Liu, Surong Wen, Xiaoqing Wang, Xing Qi, Hairong Hao, Yanwen Lu, Jing Li, Shayan Li, Weinan Yu, Hongwen Zhou, Wen Hu. Effect of PPM1K gene single nucleotide polymorphisms rs1440581 and rs7678928 on serum branched chain amino acid levels and subsequent cardiovascular disease risk[J]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2020, 14(12): 953-961.

目的

明确PPM1K基因rs1440581、rs7678928位点单核苷酸多态性是否影响中国人群血清支链氨基酸水平，并探讨其与心血管疾病风险因素之间的关系。

方法

采用随机抽样的方法从2014年8月至9月在江苏省淮安市第二人民医院体检者中抽取234名受试者，采用二代测序检测其PPM1K基因rs1440581、rs7678928位点的基因型，并进行健康指导干预及4年随访调查。利用SPSS 22.0软件分析2位点单核苷酸多态性与血清支链氨基酸水平及随访4年前后其他心血管疾病风险因素之间的关系。

结果

PPM1K基因rs1440581、rs7678928位点各基因型频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。rs1440581位点各基因型比较，发现携带CC基因型者基线血清缬氨酸（P=0.022）及总支链氨基酸（P=0.026）水平较TT者高；rs7678928位点各基因型血清支链氨基酸水平未发现差异有统计学意义（P＞0.05）。随访后rs1440581位点各基因型的血压及血清三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶存在统计学差异（P＜0.05）；rs7678928位点各基因型血压及血清高密度脂蛋白胆固醇存在统计学差异（P＜0.05）。在同等干预措施下rs1440581位点CC基因型携带者、rs7678928位点TT基因型血清空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐等心血管疾病危险因素改善获益较小。

结论

PPM1K基因rs1440581位点C等位基因与血清缬氨酸、总支链氨基酸水平升高以及心血管疾病风险因素相关；rs1440581位点CC基因型可能是替代基线血清支链氨基酸浓度作为4年后心血管疾病风险因素变化更好的标志物。

关键词: PPM1K基因, 单核苷酸多态性, 支链氨基酸
Objective

To investigate the effect of PPM1K gene single nucleotide polymorphisms rs1440581 and rs7678928 on serum branched chain amino acid levels and subsequent cardiovascular disease (CVD) risk within 4 years.

Methods

A total of 234 subjects randomly selected from Huai'an Second People's Hospital from August to September 2014 were detected for the genotypes of rs1440581 and rs7678928 of PPM1K gene by second-generation sequencing. All subjects were given health guidance and followed for four years. The associations between the two polymorphisms and the levels of serum branched chain amino acids and other risk factors of cardiovascular disease were analyzed with SPSS 22.0 software.

Results

The distribution frequencies of genotypes of rs1440581 and rs7678928 were consistent with the Hardy-Weinberg equilibrium (P＞0.05). The baseline levels of serum valine (P=0.022) and total branched chain amino acids (P=0.026) in subjects with CC genotype of rs1440581 were higher than those with TT genotype. There were no significant differences in the levels of serum branched chain amino acids among genotypes of rs7678928. After four-year follow-up, there were statistical differences in the levels of blood pressure, serum triglyceride, high-density lipoprotein cholesterol and aspartate aminotransferase among each genotype of rs1440581 (P＜0.05). The levels of blood pressure and serum high-density lipoprotein cholesterol in each genotype of rs7678928 were statistically different (P＜0.05). Under the same intervention measures, there were little improvement in the levels of serum FPG, TG, HDL-C, ALT, AST, and CREA in subjects with rs1440581 CC genotype and rs7678928 TT genotype.

Conclusion

Allele C of rs1440581 of PPM1K gene is associated with elevated serum valine, total branched chain amino acids, and CVD risk. The CC genotype of rs1440581 may be a better marker for the risk of CVD as substitutes for the levels of baseline serum branched amino acids after 4 years.

Key words: PPM1K gene, Single nucleotide polymorphisms, Branched amino acid
表1 研究对象按rs1440581位点的SNP基因型分组的基线特征比较
项目 TT CT CC P值
例数[例（%）] 66（28.6） 116（50.2） 49（21.2） -
年龄（岁，
x¯
±s）		 56.4±5.1 56.1±4.4 56.7±4.5 0.762
男性[例（%）] 19（28.8） 31（26.7） 11（22.4） 0.743
当前吸烟[例（%）] 8（12.1） 16（13.8） 3（6.1） 0.371
当前饮酒[例（%）] 8（12.1） 12（10.3） 6（12.2） 0.908
高血压用药史[例（%）] 13（19.7） 32（27.6） 18（36.7） 0.127
糖尿病用药史[例（%）] 6（9.1） 14（12.1） 8（16.3） 0.501
体质量指数（kg/m2，
x¯
±s）		 24.54±4.53 24.38±3.60 24.48±3.02 0.959
腹围（cm，
x¯
±s）		 83.13±9.78 82.53±8.24 82.52±8.81 0.895
SBP（mmHg，
x¯
±s）		 140±21 137±18 145±22 0.100
DBP（mmHg，
x¯
±s）		 83±14 83±15 86±13 0.360
脉压（mmHg，
x¯
±s）		 57±13 54±15 58±15 0.232
FPG（mmol/L，
x¯
±s）		 5.87±1.96 5.93±1.83 6.43±2.64 0.286
HbAlc（%，
x¯
±s）		 5.91±1.00 6.11±1.18 6.13±1.47 0.489
TG（mmol/L，
x¯
±s）		 1.99±0.86 1.99±1.27 2.13±1.23 0.769
TC（mmol/L，
x¯
±s）		 5.16±0.91 5.18±0.72 5.09±1.02 0.834
LDL-C（mmol/L，
x¯
±s）		 2.78±0.71 2.77±0.58 2.61±0.69 0.320
HDL-C（mmol/L，
x¯
±s		 1.40±0.61 1.33±0.44 1.43±0.55 0.455
ALT（U/L，
x¯
±s）		 26.02±13.36 25.71±14.60 27.94±18.22 0.678
AST（U/L，
x¯
±s）		 22.42±7.10 22.59±9.42 22.84±8.44 0.968
总蛋白（g/L，
x¯
±s）		 73.39±4.65 73.59±3.43 75.12±3.97 0.040
TBIL（μmol/L，
x¯
±s）		 12.73±7.14 11.89±5.28 14.15±15.21 0.319
CREA（μmol/L，
x¯
±s）		 66.59±13.52 67.36±13.95 67.87±14.70 0.882
血尿素氮（μmol/L，
x¯
±s）		 4.77±1.15 5.04±1.12 5.02±1.34 0.298
UA（μmol/L，
x¯
±s）		 269.15±70.80 270.2±84.65 284.72±70.57 0.494
Phe（μg/ml，
x¯
±s）		 19.35±4.65 19.28±3.77 20.77±6.60 0.236
Tyr（μg/ml，
x¯
±s）		 15.22±3.32 15.56±2.89 15.67±3.64 0.702
表2 研究对象按rs7678928位点的SNP基因型分组的基线特征比较
项目 TT CT CC P值
例数[例（%）] 30（13.0） 115（49.8） 86（37.2） -
年龄（岁，
x¯
±s）		 56.1±4.5 56.7±4.4 55.8±5.0 0.431
男性[例（%）] 8（26.7） 31（27.0） 22（25.6） 0.976
当前吸烟[例（%）] 0（0） 17（14.8） 8（9.3） 0.057
当前饮酒[例（%）] 3（10.0） 16（13.9） 6（7.0） 0.290
高血压用药史[例（%）] 10（33.3） 21（18.3） 31（36.0） 0.013
糖尿病用药史[例（%）] 4（13.3） 15（13.0） 9（10.5） 0.838
体质量指数（kg/m2，
x¯
±s）		 25.33±2.64 24.25±3.74 24.39±4.10 0.372
腹围（cm，
x¯
±s）		 85.67±9.15 82.17±8.42 82.17±9.04 0.127
SBP（mmHg，
x¯
±s）		 144±23 139±18 139±21 0.381
DBP（mmHg，
x¯
±s）		 88±14 84±15 83±13 0.277
脉压（mmHg，
x¯
±s）		 57±15 55±16 56±14 0.887
FPG（mmol/L，
x¯
±s）		 6.21±2.56 6.04±2.02 5.9±1.96 0.815
HbAlc（%，
x¯
±s）		 6.16±1.48 6.13±1.25 5.91±0.99 0.390
TG（mmol/L，
x¯
±s）		 2.18±1.40 1.99±1.21 1.99±0.97 0.705
TC（mmol/L，
x¯
±s）		 5.00±0.95 5.18±0.85 5.18±0.83 0.585
LDL-C（mmol/L，
x¯
±s）		 2.65±0.73 2.74±0.61 2.77±0.66 0.692
HDL-C（mmol/L，
x¯
±s）		 1.39±0.48 1.30±0.27 1.44±0.73 0.166
ALT（U/L，
x¯
±s）		 25.43±12.28 27.45±17.27 25.03±12.59 0.504
AST（U/L，
x¯
±s）		 21.83±9.47 23.05±9.39 22.28±6.99 0.713
总蛋白（g/L，
x¯
±s）		 75.42±4.22 73.52±3.35 73.66±4.49 0.075
TBIL（μmol/L，
x¯
±s）		 12.75±4.81 12.86±11.06 12.21±6.13 0.869
CREA（μmol/L，
x¯
±s）		 66.20±14.70 67.54±14.04 67.10±14.21 0.897
血尿素氮（μmol/L，
x¯
±s）		 4.84±1.22 5.15±1.14 4.77±1.24 0.076
UA（μmol/L，
x¯
±s）		 273.34±70.97 273.81±82.49 272.07±75.93 0.988
Phe（μg/ml，
x¯
±s）		 18.94±3.92 19.86±5.20 19.19±4.36 0.492
Tyr（μg/ml，
x¯
±s）		 15.49±3.25 15.55±3.23 15.20±3.11 0.742
图1 研究对象按rs1440581位点的SNP基因型分组的血清BCAAs水平比较
图2 研究对象按rs7678928位点的SNP基因型分组的血清BCAAs水平比较
表3 研究对象干预前后生化指标比较（
xˉ
±s）
时间 人数 FPG（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L） ALT（U/L） AST（U/L） CREA（μmol/L）
基线 212 5.98±2.05 1.96±1.02 1.39±0.53 26.17±15.18 22.61±8.59 67.05±14.15
4年后 212 5.24±1.33 1.45±0.59 1.62±0.35 19.62±10.19 19.80±7.54 56.83±13.80
t值 -4.518 -5.965 5.605 -5.122 -3.361 -7.533
P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001
表4 研究对象按SNP基因型分组干预前后生化指标差值比较（
xˉ
±s）
项目 rs1440581 P值 rs7678928 P值
TT（59例） CT（106例） CC（44例） TT（26例） CT（103例） CC（80例）
ΔSBP（mmHg） -5.83±28.15 -2.51±25.64 -0.36±40.66 0.694 1.54±41.71 -2.86±29.30 -6.60±26.94a 0.549
ΔDBP（mmHg） -1.71±16.48 2.04±19.82 1.86±22.97 0.474 4.23±24.65 0.72±19.40 -0.40±18.52 0.585
Δ脉压（mmHg） -4.12±21.96 -4.55±21.54a -2.23±25.14 0.845 1.54±41.71 -2.86±29.30 -6.60±26.94a 0.667
ΔFPG（mmol/L） -0.82±1.82a -0.84±2.52a -0.32±2.72 0.446 -0.28±2.01 -0.81±2.76a -0.84±2.02a 0.561
ΔTG（mmol/L） -0.53±1.08a -0.63±1.45a -0.27±0.93 0.275 -0.27±0.72 -0.66±1.42a -0.44±1.16a 0.273
ΔTC（mmol/L） 0.12±1.29 -0.22±1.31 -0.19±1.19 0.250 -0.10±1.14 -0.26±1.29a 0.09±1.33 0.186
ΔLDL-C（mmol/L） 0.18±1.15 0.37±0.93a 0.54±1.13a 0.205 0.63±1.16a 0.33±0.94a 0.29±1.15a 0.336
ΔHDL-C（mmol/L） 0.46±0.46a 0.15±0.75a 0.15±0.36a 0.001b 0.08±0.26 0.16±0.74a 0.39±0.50a 0.002b
ΔALT（U/L） -7.91±21.37a -7.53±17.89a -1.90±15.85 0.188 -1.47±13.92 -7.93±16.81a -6.30±21.56a 0.281
ΔAST（U/L） -4.28±12.45a -4.39±10.75a 2.36±13.62 0.005b 2.59±10.20 -3.68±12.00a -3.10±12.66a 0.058
ΔTBIL（μmol/L） 1.28±16.30 0.46±7.36 2.31±7.61 0.619 3.48±8.69 0.42±6.97 1.27±14.51 0.421
ΔCREA（μmol/L） -13.35±18.76a -11.45±20.62a -3.20±18.18 0.024b -3.36±20.37 -11.01±19.75a -10.81±19.42a 0.189
ΔUA（μmol/L） -0.91±97.31 -21.54±105.41a 5.37±95.08 0.240 0.81±109.73 -17.67±99.49 -3.49±105.60 0.557
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