血清Netrin-1和NSE对急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化及预后的预测价值

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2022.03.012

目的

研究血清神经突起生长导向因子-1（Netrin-1）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）对急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化以及预后的预测价值。

方法

回顾性收集2018年8月至2020年12月泰州市人民医院诊治的190例急性缺血性脑卒中患者资料，根据早期神经功能恶化情况分为恶化组（32例）和未恶化组（158例），采用单因素分析和最优尺度回归分析探究早期神经功能恶化的影响因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线评价各指标对急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的预测价值。根据患者预后情况分为死亡组（24例）和存活组（166例），比较不同预后患者的NIHSS评分、Netrin-1及NSE水平，采用COX回归模型分析急性缺血性脑卒中患者预后的影响因素。

结果

恶化组与未恶化组患者糖尿病、高血压、卒中史、收缩压、舒张压、NIHSS评分、Netrin-1、NSE水平差异有统计学意义（P＜0.05）。最优尺度回归分析显示，糖尿病、高血压、年龄、舒张压、NIHSS评分、Netrin-1、NSE是影响急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化的危险因素（P＜0.05）。ROC曲线显示，NIHSS评分、Netrin-1及NSE预测早期神经功能恶化的AUC值分别为0.978、0.993、0.989。存活组和死亡组患者NIHSS评分、Netrin-1及NSE水平异有统计学意义（P＜0.05）。COX回归分析显示，NSE、年龄是急性缺血性脑卒中预后的影响因素（P＜0.05）。

结论

Netrin-1浓度和NSE是反映急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化及预后的有效指标，具有较高的诊断效能。

关键词: 早期神经功能, 神经元特异性烯醇化酶, 神经导向因子

Objective

To investigate the effect of serum neurite outgrowth guiding factor-1 (Netrin-1) and serum neuron-specific enolase (NSE) on early neurological deterioration in acute ischemic stroke and their predictive value for prognosis.

Methods

The data of 190 patients with acute ischemic stroke diagnosed and treated at Taizhou People's Hospital from August 2018 to December 2020 were retrospectively collected. According to the presence of early neurological deterioration or note, they were divided into a deterioration group (32 cases) or a non-deterioration group (158 cases). Univariate analysis and optimal Scaling regression were used to explore the influencing factors of early neurological deterioration. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to evaluate the predictive value of each index for early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke. According to the prognosis, the patients were divided into either a death group (24 cases) or a survival group (166 cases). NIHSS score and Netrin-1 and NSE levels were were compared between patients with different prognosis, and COX regression model was used to analyze the influencing factors of prognosis in patients with acute ischemic stroke.

Results

There were statistically significant differences in diabetes, hypertension, history of stroke, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, NIHSS score, and Netrin-1 and NSE levels between the deterioration group and the non-deterioration group (P＜0.05). Optimal Scaling regression showed that diabetes mellitus, hypertension, age, diastolic blood pressure, NIHSS score, Netrin-1, and NSE were risk factors for early neurological deterioration of acute ischemic stroke (P＜0.05). ROC curve analysis showed that the AUC values of NIHSS score, Netrin-1, and NSE in predicting early neurological deterioration were 0.978, 0.993, and 0.989, respectively. There were statistically significant differences in NIHSS score and Netrin-1 and NSE levels between the survival group and death group (P＜0.05). COX regression analysis showed that NSE and age were the influencing factors for the prognosis of acute ischemic stroke (P＜0.05).

Conclusion

Netrin-1 and NSE levels are effective indicators of early neurological deterioration and prognosis of acute ischemic stroke, with high diagnostic efficacy.

Key words: Early neural function, Neuron-specific enolase, Neural guidance factor

表1 急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化影响因素的单因素分析

项目	恶化组（32例）	未恶化组（158例）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ²=0.063	0.802
男	20（62.5）	95（60.1）
女	12（37.5）	63（39.9）
糖尿病［例（%）］			χ²=20.732	＜0.001
有	15（46.9）	20（12.7）
无	17（53.1）	138（87.3）
高血压［例（%）］			χ²=10.032	0.002
有	25（78.1）	75（47.5）
无	7（21.9）	83（52.5）
高脂血症［例（%）］			χ²=0.032	0.858
有	4（12.5）	18（11.4）
无	28（87.5）	140（88.6）
卒中史［例（%）］			χ²=4.810	0.028
有	13（40.6）	35（22.2）
无	19（59.4）	123（77.8）
冠心病［例（%）］			χ²=0.016	0.900
有	7（21.9）	33（20.9）
无	25（78.1）	125（78.1）
年龄（岁， $x ¯$ ±s）	64.35±14.38	65.14±14.68	t=-0.279	0.781
收缩压（mmHg， $x ¯$ ±s）	160.24±23.68	150.34±21.68	t=2.319	0.021
舒张压（mmHg， $x ¯$ ±s）	97.68±9.68	89.27±8.89	t=4.807	＜0.001
NIHSS评分（分， $x ¯$ ±s）	10.58±3.59	3.24±±1.68	t=17.885	＜0.001
血小板（×10⁹/L， $x ¯$ ±s）	200.14±42.35	198.68±38.67	t=0.192	0.848
白细胞（×10⁹/L， $x ¯$ ±s）	7.56±2.68	7.48±2.89	t=0.144	0.885
Netrin-1（mg/L， $x ¯$ ±s）	10.68±3.58	5.38±2.14	t=11.222	＜0.001
NSE（ng/mL， $x ¯$ ±s）	34.36±15.38	9.67±4.68	t=16.826	＜0.001

表1 急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化影响因素的单因素分析

项目	恶化组（32例）	未恶化组（158例）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ²=0.063	0.802
男	20（62.5）	95（60.1）
女	12（37.5）	63（39.9）
糖尿病［例（%）］			χ²=20.732	＜0.001
有	15（46.9）	20（12.7）
无	17（53.1）	138（87.3）
高血压［例（%）］			χ²=10.032	0.002
有	25（78.1）	75（47.5）
无	7（21.9）	83（52.5）
高脂血症［例（%）］			χ²=0.032	0.858
有	4（12.5）	18（11.4）
无	28（87.5）	140（88.6）
卒中史［例（%）］			χ²=4.810	0.028
有	13（40.6）	35（22.2）
无	19（59.4）	123（77.8）
冠心病［例（%）］			χ²=0.016	0.900
有	7（21.9）	33（20.9）
无	25（78.1）	125（78.1）
年龄（岁， $x ¯$ ±s）	64.35±14.38	65.14±14.68	t=-0.279	0.781
收缩压（mmHg， $x ¯$ ±s）	160.24±23.68	150.34±21.68	t=2.319	0.021
舒张压（mmHg， $x ¯$ ±s）	97.68±9.68	89.27±8.89	t=4.807	＜0.001
NIHSS评分（分， $x ¯$ ±s）	10.58±3.59	3.24±±1.68	t=17.885	＜0.001
血小板（×10⁹/L， $x ¯$ ±s）	200.14±42.35	198.68±38.67	t=0.192	0.848
白细胞（×10⁹/L， $x ¯$ ±s）	7.56±2.68	7.48±2.89	t=0.144	0.885
Netrin-1（mg/L， $x ¯$ ±s）	10.68±3.58	5.38±2.14	t=11.222	＜0.001
NSE（ng/mL， $x ¯$ ±s）	34.36±15.38	9.67±4.68	t=16.826	＜0.001

表2 急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化影响因素的最优尺度回归分析

因素	标准化系数		自由度	F值	P值
因素	Beta	标准误差的自助抽样（1000）估算	自由度	F值	P值
性别	-0.041	0.032	1	1.696	0.195
糖尿病	0.129	0.042	1	9.426	0.003
高血压	0.097	0.038	1	6.598	0.011
高脂血症	-0.016	0.029	1	0.296	0.587
卒中史	0.052	0.037	1	1.964	0.163
冠心病	0.000	0.022	1	0.000	0.992
年龄	0.521	0.080	1	42.647	＜0.001
收缩压	-0.098	0.050	1	3.855	0.051
舒张压	-0.149	0.049	1	9.117	0.003
NIHSS评分	-0.334	0.038	1	77.450	＜0.001
血小板	-0.043	0.051	1	0.699	0.404
白细胞	-0.061	0.050	1	1.517	0.22
Netrin-1	-0.350	0.044	1	62.182	＜0.001
NSE	-0.319	0.040	1	62.847	＜0.001

表2 急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化影响因素的最优尺度回归分析

因素	标准化系数		自由度	F值	P值
因素	Beta	标准误差的自助抽样（1000）估算	自由度	F值	P值
性别	-0.041	0.032	1	1.696	0.195
糖尿病	0.129	0.042	1	9.426	0.003
高血压	0.097	0.038	1	6.598	0.011
高脂血症	-0.016	0.029	1	0.296	0.587
卒中史	0.052	0.037	1	1.964	0.163
冠心病	0.000	0.022	1	0.000	0.992
年龄	0.521	0.080	1	42.647	＜0.001
收缩压	-0.098	0.050	1	3.855	0.051
舒张压	-0.149	0.049	1	9.117	0.003
NIHSS评分	-0.334	0.038	1	77.450	＜0.001
血小板	-0.043	0.051	1	0.699	0.404
白细胞	-0.061	0.050	1	1.517	0.22
Netrin-1	-0.350	0.044	1	62.182	＜0.001
NSE	-0.319	0.040	1	62.847	＜0.001

图1 各指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的ROC曲线注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；NSE为神经元特异性烯醇化酶

表3 各指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的ROC曲线参数

项目	AUC值	SE	P值	渐近95%置信区间		cut-off值	约登指数	敏感度（%）	特异度（%）
项目	AUC值	SE	P值	下限	上限	cut-off值	约登指数	敏感度（%）	特异度（%）
NIHSS评分	0.944	0.032	＜0.001	0.883	1.000	6.060分	0.987	90.6	98.7
Netrin-1	0.896	0.045	＜0.001	0.807	0.985	7.810 mg/L	0.994	65.6	99.4
NSE	0.927	0.041	＜0.001	0.847	1.000	18.795 ng/ml	0.994	90.6	99.4

表3 各指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的ROC曲线参数

项目	AUC值	SE	P值	渐近95%置信区间		cut-off值	约登指数	敏感度（%）	特异度（%）
项目	AUC值	SE	P值	下限	上限	cut-off值	约登指数	敏感度（%）	特异度（%）
NIHSS评分	0.944	0.032	＜0.001	0.883	1.000	6.060分	0.987	90.6	98.7
Netrin-1	0.896	0.045	＜0.001	0.807	0.985	7.810 mg/L	0.994	65.6	99.4
NSE	0.927	0.041	＜0.001	0.847	1.000	18.795 ng/ml	0.994	90.6	99.4

表4 不同预后患者的NIHSS评分、Netrin-1、NSE水平比较（

x ˉ

±s）

组别	例数	NIHSS评分（分）	Netrin-1（mg/L）	NSE（ng/mL）
死亡组	24	8.04±5.15	10.61±6.09	34.08±17.71
恶化	14	11.61±3.30	15.03±3.36	47.87±7.77
未恶化	10	3.06±2.16	4.42±2.34	14.79±2.13
存活组	166	3.96±2.82	5.88±3.45	10.42±8.58
恶化	18	9.78±3.69	13.41±3.80	29.41±11.84
未恶化	148	3.25±1.65	4.97±1.97	8.11±4.10
F值^a		34.209	31.295	114.103
P值^a		＜0.001	＜0.001	＜0.001

表4 不同预后患者的NIHSS评分、Netrin-1、NSE水平比较（

x ˉ

±s）

组别	例数	NIHSS评分（分）	Netrin-1（mg/L）	NSE（ng/mL）
死亡组	24	8.04±5.15	10.61±6.09	34.08±17.71
恶化	14	11.61±3.30	15.03±3.36	47.87±7.77
未恶化	10	3.06±2.16	4.42±2.34	14.79±2.13
存活组	166	3.96±2.82	5.88±3.45	10.42±8.58
恶化	18	9.78±3.69	13.41±3.80	29.41±11.84
未恶化	148	3.25±1.65	4.97±1.97	8.11±4.10
F值^a		34.209	31.295	114.103
P值^a		＜0.001	＜0.001	＜0.001

表5 急性缺血性脑卒中患者预后影响因素COX回归分析

因素	B	SE	Wald	P值	HR值	95%CI
NIHSS评分	-0.098	0.104	0.902	0.342	0.906	0.740~1.110
Netrin-1	-0.219	0.122	3.200	0.074	0.804	0.632~1.021
NSE	0.170	0.043	15.389	＜0.001	1.185	1.089~1.289
恶化	0.745	1.483	0.252	0.616	2.106	0.115~38.508
性别	-0.071	0.519	0.019	0.891	0.931	0.337~2.577
糖尿病	-0.418	0.538	0.604	0.437	0.658	0.230~1.888
高血压	-0.222	0.606	0.134	0.714	0.801	0.244~2.628
高脂血症	0.058	0.764	0.006	0.940	1.060	0.237~4.737
卒中史	-0.921	0.527	3.052	0.081	0.398	0.142~1.119
冠心病	-0.858	0.58	2.192	0.139	0.424	0.136~1.320
年龄	0.071	0.033	4.635	0.031	1.074	1.006~1.146
收缩压	-0.019	0.018	1.215	0.270	0.981	0.947~1.015
舒张压	0.043	0.041	1.099	0.294	1.043	0.964~1.130
血小板	-0.005	0.008	0.409	0.522	0.995	0.980~1.010
白细胞	-0.151	0.143	1.113	0.291	0.860	0.650~1.138

表5 急性缺血性脑卒中患者预后影响因素COX回归分析

因素	B	SE	Wald	P值	HR值	95%CI
NIHSS评分	-0.098	0.104	0.902	0.342	0.906	0.740~1.110
Netrin-1	-0.219	0.122	3.200	0.074	0.804	0.632~1.021
NSE	0.170	0.043	15.389	＜0.001	1.185	1.089~1.289
恶化	0.745	1.483	0.252	0.616	2.106	0.115~38.508
性别	-0.071	0.519	0.019	0.891	0.931	0.337~2.577
糖尿病	-0.418	0.538	0.604	0.437	0.658	0.230~1.888
高血压	-0.222	0.606	0.134	0.714	0.801	0.244~2.628
高脂血症	0.058	0.764	0.006	0.940	1.060	0.237~4.737
卒中史	-0.921	0.527	3.052	0.081	0.398	0.142~1.119
冠心病	-0.858	0.58	2.192	0.139	0.424	0.136~1.320
年龄	0.071	0.033	4.635	0.031	1.074	1.006~1.146
收缩压	-0.019	0.018	1.215	0.270	0.981	0.947~1.015
舒张压	0.043	0.041	1.099	0.294	1.043	0.964~1.130
血小板	-0.005	0.008	0.409	0.522	0.995	0.980~1.010
白细胞	-0.151	0.143	1.113	0.291	0.860	0.650~1.138

1	刘莉, 叶鹏, GUOD, 等. 血清netrin-1增加与缺血性脑卒中预后改善相关 [J]. 中华高血压杂志, 2019(5): 497.
2	林斯革, 欧小凡. 急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化影响因素分析及预测模型建立 [J]. 解放军预防医学杂志, 2020, 38(10): 129-132.
3	马砚涛, 梁开斌, 王多德, 等. 血浆Hcy水平对缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的预测价值 [J]. 中国卫生工程学, 2018, 17(2): 233-234.
4	肖静怡, 谢小华, 潘璐, 等. 急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化风险预测模型的构建[J]. 护理研究, 2020, 12(19): 3408-3412.
5	Eskioglou E, Huchmandzadeh Millotte M, Amiguet M, et al. National institutes of health stroke scale zero strokes [J]. Stroke, 2018, 49(12): 3057-3059.
6	中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 [J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(4): 246-257.
7	周英, 朱荣志, 檀国祥, 等. 卒中前血糖水平对急性缺血性脑卒中早期神经功能缺损严重程度及预后的影响 [J]. 安徽医药, 2019, 23(7): 1437-1441.
8	李素萍, 谢彦, 许飞, 等. CTRP1在急性缺血性脑卒中患者中的表达及其对晚期神经功能缺损严重程度的预测 [J]. 实用医学杂志, 2018, 34(10): 1672-1675.
9	柯伟, 邓小容, 李文澜, 等. 急性缺血性脑梗死动脉再通后24 h ASPECTS的变化对患者预后的预测价值 [J]. 中国老年学, 2018, 38(11): 2573-2575.
10	张国明. NT-proBNP水平与急性缺血性脑卒中患者神经功能损伤严重程度及预后的关系 [J]. 中国当代医药, 2019, 548(25): 58-60.
11	Verity C, Baker E, Maunder P, et al. Differential diagnosis of progressive intellectual and neurological deterioration in children [J]. Dev Med Child Neurol, 2021, 63(3): 287-294.
12	朱亚楠, 吴静. 缺血性脑卒中患者发生早期神经功能恶化的相关因素分析 [J/OL]. 临床医药文献电子杂志, 2019, 6(36): 61-62.
13	Cong L, Ma W. Early neurological deterioration in cardiogenic cerebral embolism due to nonvalvular atrial fibrillation: predisposing factors and clinical implications [J]. Brain Behav, 2021, 11(2): e01985.
14	Nam KW, Kwon HM, Lee YS. High triglyceride-glucose index is associated with early recurrent ischemic lesion in acute ischemic stroke [J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 15335.
15	王丽恒, 李梦竹, 曾跃. 神经元特异性烯醇化酶的临床应用及研究进展 [J]. 医学综述, 2018, 24(12): 2301-2305.
16	Mitsias PD. Early neurological deterioration after intravenous thrombolysis: still no end in sight in the quest for understanding END [J]. Stroke, 2020, 51(9): 2615-2617.
17	朱晓峰. 血清NSE、MBP水平对老年脑梗死患者神经功能康复的预测价值分析 [J]. 检验医学与临床, 2021, 18(11): 1619-1621, 1652.
18	Saleem Y, Nogueira RG, Rodrigues GM, et al. Acute neurological deterioration in large vessel occlusions and mild symptoms managed medically [J]. Stroke, 2020, 51(5): 1428-1434.
19	Poh KW, Er CK, Hoh WH, et al. Neurological deterioration and its risk score in total anterior circulation infarct [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2020, 191: 105684.
20	张馨予, 杜小正, 王金海, 等. Netrin-1对脑梗死损伤的保护和修复作用研究进展 [J]. 中国康复理论与实践, 2021, 27(3): 316-319.
21	Hansen CK, Christensen A, Havsteen I, et al. Prevalence of early neurological deterioration after I.V - thrombolysis in acute ischaemic stroke patients - a hospital-based cohort study [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2018, 171: 58-62.
22	Scheetz LJ, Horst MA, Arbour RB. Early neurological deterioration in older adults with traumatic brain injury [J]. Int Emerg Nurs, 2018, 37: 29-34.
23	Vynckier J, Maamari B, Grunder L, et al. Early neurologic deterioration in lacunar stroke: clinical and imaging predictors and association with long-term outcome [J]. Neurology, 2021 Aug 16; 10.1212/WNL.0000000000012661. Online ahead of print.
24	Garg D, Bijarnia-Mahay S, Elwadhi A, et al. Neurological deterioration in three siblings: exploring the spectrum of argininemia [J]. Indian J Pediatr, 2021, 88(3): 266-268.

[1]	王淦楠, 张忠满, 许晓泉, 孙娜娜, 陈旭锋, 张劲松. 成人体外心肺复苏患者神经功能预后相关指标的预测价值研究[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2022, 15(01): 9-13.
[2]	祝雅, 赵晖, 董莲莲, 金燕. 亚低温治疗对心肺复苏后兔脑组织中基质金属蛋白酶9和神经元特异性烯醇化酶水平及脑复苏的影响[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2021, 14(05): 374-379.
[3]	庞文箫, 易冬玲, 张朝勇, 蓝英, 曾现芬, 曾义岚, 刘勇. 重症手足口病患儿外周血炎性因子、神经元特异性烯醇化酶与中枢神经特异性S100β蛋白水平变化[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2019, 13(03): 250-254.
[4]	赵文思, 曾艳峰. 血清神经元特异性烯醇化酶联合CT检查对肺尘病诊断意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(01): 67-69.
[5]	左剑辉, 陈宇, 尹纯同. Cho/Cr比值联合NSE对肺癌脑转移/骨转移的预后意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(01): 39-42.
[6]	龚岚, 罗晓云. CEA、CY211、NSE、Ca125联合诊断肺癌的ROC曲线分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2020, 13(06): 777-780.
[7]	孙广卫, 唐勇, 司马国忠. NSE、S100B及血流动力学变化在显微外科手术治疗颅内动脉瘤患者的预后分析[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2019, 05(06): 336-340.
[8]	郭宗培, 张洪钿, 魏希发, 相里昆, 张银善, 赵志英, 马大程. 颅脑损伤患者血清GFAP和NSE的变化与神经功能缺损程度的相关性研究[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2018, 04(06): 333-336.
[9]	刘泽, 黄忻涛, 赵学明. 开颅血肿清除术与微创钻孔引流术治疗高血压脑出血的对照研究[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2018, 04(03): 151-156.
[10]	黄富, 刘康峰, 常婉贞, 赵振林, 唐瑜晨, 王国兴, 肖华. 蛛网膜下腔出血患者脑脊液神经元特异性烯醇化酶水平变化及临床意义[J]. 中华脑科疾病与康复杂志(电子版), 2021, 11(02): 97-100.
[11]	李秋琼, 薛静, 王敏, 陈芬, 肖美芳. NSE、SIL-2R、TNF-α检测对小儿病毒性脑膜炎与细菌性脑膜炎的诊断价值[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(03): 303-307.
[12]	段作伟, 杨明, 郑艳宇, 陶丽红, 陈斌. 高危小卒中/短暂性脑缺血发作患者血压变异性与早期神经功能恶化的相关性[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2019, 13(12): 893-897.
[13]	姚富远, 陈芳兰, 邓哲. 非溶栓急性缺血性卒中患者早期神经功能恶化的影响因素分析[J]. 中华卫生应急电子杂志, 2022, 08(04): 193-198.
[14]	钟介石, 刘松, 朱榆红, 贾文姬, 王颖, 张婕, 韩剑虹. 尿激酶溶栓后出血及早期神经功能恶化危险因素的多中心研究[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2021, 15(03): 163-169.
[15]	郑晶, 左靖. 阿替普酶联合丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后早期神经功能恶化影响的研究[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2020, 14(05): 281-285.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Predictive value of serum Netrin-1 and NSE for early neurological deterioration and prognosis of acute ischemic stroke

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Predictive value of serum Netrin-1 and NSE for early neurological deterioration and prognosis of acute ischemic stroke