P16、Ki67表达及病毒载量对宫颈上皮内瘤变Ⅱ合并高危型人乳头瘤病毒感染患者病变转归的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2023.03.007

目的

探讨育龄期女性宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ合并高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染患者多肿瘤抑制基因P16、细胞增殖核抗原Ki67的表达，并分析二者与HR-HPV病毒载量对CIN病变转归的影响。

方法

选择2020年1月至2021年1月本院收治的103例CINⅡ合并HR-HPV感染的育龄期女性患者作为观察组，另选择同期医院收治的51例CINⅡ未合并HR-HPV感染的育龄期女性患者作为对照组；观察组患者均接受手术治疗并随访1年，根据患者随访1年时CINⅡ转归情况，将患者分为病变消退组、病变持续组、病变进展组；设计患者基线资料调查表，检测患者相关实验室指标，比较不同宫颈病变转归患者的基线资料、实验室指标；重点分析P16、Ki67的表达及HR-HPV病毒载量对CINⅡ病变转归的影响。

结果

103例CINⅡ合并HP-HPV感染患者随访1年，病变消退66例，病变持续21例，病变进展16例；观察组患者P16、Ki67阳性表达程度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；病变进展组P16、Ki67阳性表达程度最高，其次为病变持续组，病变消退组最低；病变进展组HR-HPV载量最高，其次为病变持续组，病变消退组最低，差异有统计学意义（P＜0.05）；行有序回归分析结果显示，随着P16、Ki67表达及HR-HPV载量升高，宫颈病变持续、加重的可能性分别为6.987倍、4.928倍、1.009倍（P＜0.05）；绘制决策曲线，结果显示，在高风险阈值0~1.0范围内P16、Ki67表达及HR-HPV载量联合预测CINⅡ患者宫颈病变持续、病变进展的净收益率均始终＞0，有临床意义。

结论

育龄期女性CINⅡ合并HR-HPV感染患者P16、Ki67呈异常表达，且二者与HR-HPV载量均可能影响患者宫颈病变转归。

关键词: 宫颈上皮内瘤变, 高危型人乳头瘤病毒, P16, Ki67, 病毒载量

Objective

To investigate the expression of P16 and Ki67 in female patients of childbearing age with cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅱ (CINⅡ) complicated with high-risk human papillomavirus (HR-HPV) infection, and to analyze the effect of both and HR-HPV viral load on the outcome of CINⅡ.

Methods

One hundred and three female patients of childbearing age with CINⅡ complicated with HR-HPV infection treated at our hospital from January 2020 to January 2021 were selected as an observation group, and 51 female patients of childbearing age with CINⅡ without HR-HPV infection treated at the same hospital during the same period were selected as a control group. All patients in the observation group received surgical treatment and were followed up for 1 year, and according to the outcome of CINⅡ at the 1-year follow-up, they were divided into a regression group, a persistent group, and a progression group. The baseline data were collected via a questionnaire, relevant laboratory indexes were detected, and the baseline data and laboratory indexes of patients with different outcomes of cervical lesions were compared. The effect of expression of P16 and Ki67 and HR-HPV viral load on the outcomes of CINⅡ was analyzed.

Results

The 103 patients with CINⅡ complicated with HR-HPV infection were followed up for 1 year. The lesions subsided in 66, continued in 21, and progressed in 16 cases. The positive expression rates of P16 and Ki67 in the observation group were significantly higher than those in the control group (P＜0.05). The positive expression rates of P16 and Ki67 were the highest in the progression group, followed by the persistent group, and the lowest in the regression group. HR-HPV load was the highest in the progression group, followed by the persistent group, and the lowest in the regression group, which differed significantly among the three groups (P＜0.05). Ordered regression analysis showed that, with the increase of P16 and Ki67 expression and HR-HPV load, the possibility of persistency and aggravation of cervical lesions was 6.987, 4.928, and 1.009 times higher, respectively (P＜0.05). Decision curve analysis showed that, in the range of high-risk threshold of 0~1.0, the net benefit rate of combined P16 and Ki67 expression and HR-HPV load for predicting cervical lesion persistence and lesion progression in patients with CINⅡ was always >0 and had clinical significance.

Conclusion

P16 and Ki67 are abnormally expressed in female patients of childbearing age with CINⅡ complicated with HR-HPV infection, and P16 and Ki67 expression and HR-HPV load may affect the outcome of patients with cervical lesions.

Key words: Cervical intraepithelial neoplasia, High risk-human papillomavirus, P16, Ki67, Viral load

表1 观察组与对照组基线资料、实验室指标比较

项目	观察组（n=103）	对照组（n=51）	统计值	P值
年龄（ $x ¯$ ±s，岁）	37.28±2.71	37.14±2.52	t=0.309	0.758
体重指数（ $x ¯$ ±s，kg/m²）	21.27±1.37	21.17±1.18	t=0.401	0.689
产次（ $x ¯$ ±s，次）	2.67±0.61	2.61±0.53	t=0.599	0.550
孕次（ $x ¯$ ±s，次）	3.15±0.84	3.08±0.79	t=0.496	0.621
性伴侣数［n（%）］			χ²=1.937	0.164
1个	84（81.55）	46（90.20）
＞1个	19（18.45）	5（9.80）
吸烟史［n（%）］			χ²=0.180	0.672
有	19（18.45）	8（15.69）
无	84（81.55）	43（84.31）
大量饮酒史［n（%）］			χ²=1.250	0.264
有	20（19.42）	7（13.73）
无	83（80.58）	83（80.58）
手术方式［n（%）］			χ²=0.582	0.446
宫颈环形电切术	45（43.69）	19（37.25）
宫颈冷刀锥切术	58（56.31）	32（62.75）
P16［n（%）］			Z=3.017	0.003
（-）	29（28.16）	27（52.94）
（+）	42（40.78）	16（31.37）
（++）	19（18.45）	5（9.80）
（+++）	13（12.62）	3（5.88）
Ki67［n（%）］			Z=2.287	0.022
（-）	25（24.27）	24（47.06）
（+）	46（44.66）	15（29.41）
（++）	21（20.39）	8（15.69）
（+++）	11（10.68）	4（7.84）

表1 观察组与对照组基线资料、实验室指标比较

项目	观察组（n=103）	对照组（n=51）	统计值	P值
年龄（ $x ¯$ ±s，岁）	37.28±2.71	37.14±2.52	t=0.309	0.758
体重指数（ $x ¯$ ±s，kg/m²）	21.27±1.37	21.17±1.18	t=0.401	0.689
产次（ $x ¯$ ±s，次）	2.67±0.61	2.61±0.53	t=0.599	0.550
孕次（ $x ¯$ ±s，次）	3.15±0.84	3.08±0.79	t=0.496	0.621
性伴侣数［n（%）］			χ²=1.937	0.164
1个	84（81.55）	46（90.20）
＞1个	19（18.45）	5（9.80）
吸烟史［n（%）］			χ²=0.180	0.672
有	19（18.45）	8（15.69）
无	84（81.55）	43（84.31）
大量饮酒史［n（%）］			χ²=1.250	0.264
有	20（19.42）	7（13.73）
无	83（80.58）	83（80.58）
手术方式［n（%）］			χ²=0.582	0.446
宫颈环形电切术	45（43.69）	19（37.25）
宫颈冷刀锥切术	58（56.31）	32（62.75）
P16［n（%）］			Z=3.017	0.003
（-）	29（28.16）	27（52.94）
（+）	42（40.78）	16（31.37）
（++）	19（18.45）	5（9.80）
（+++）	13（12.62）	3（5.88）
Ki67［n（%）］			Z=2.287	0.022
（-）	25（24.27）	24（47.06）
（+）	46（44.66）	15（29.41）
（++）	21（20.39）	8（15.69）
（+++）	11（10.68）	4（7.84）

表2 不同宫颈病变转归患者基线资料比较

项目	病变消退组（n=66）	病变持续组（n=21）	病变进展组（n=16）	统计值	P值
年龄（ $x ¯$ ±s，岁）	31.16±2.67	31.33±2.75	31.68±2.95	F=0.239	0.788
体重指数（ $x ¯$ ±s，kg/m²）	21.26±1.33	21.12±1.25	21.54±1.42	F=0.465	0.629
产次（ $x ¯$ ±s，次）	2.64±0.58	2.68±0.64	2.75±0.72	F=0.214	0.808
孕次（ $x ¯$ ±s，次）	3.12±0.81	3.18±0.88	3.24±0.93	F=0.146	0.864
性伴侣数［n（%）］				χ²=4.291^a	0.117^a
1个	57（86.36）	17（80.95）	10（62.50）
＞1个	9（13.64）	4（19.05）	6（37.50）
吸烟史［n（%）］				χ²=1.297^a	0.523^a
有	10（15.15）	5（23.81）	4（25.00）
无	56（84.85）	16（76.19）	12（75.00）
大量饮酒史［n（%）］				χ²=3.819^a	0.148^a
有	9（13.64）	6（28.57）	5（31.25）
无	57（86.36）	15（71.43）	11（68.75）
手术方式［n（%）］				χ²=0.308	0.857
宫颈环形电切术	28（42.42）	9（42.86）	8（50.00）
宫颈冷刀锥切术	38（57.58）	12（57.14）	8（50.00）

表2 不同宫颈病变转归患者基线资料比较

项目	病变消退组（n=66）	病变持续组（n=21）	病变进展组（n=16）	统计值	P值
年龄（ $x ¯$ ±s，岁）	31.16±2.67	31.33±2.75	31.68±2.95	F=0.239	0.788
体重指数（ $x ¯$ ±s，kg/m²）	21.26±1.33	21.12±1.25	21.54±1.42	F=0.465	0.629
产次（ $x ¯$ ±s，次）	2.64±0.58	2.68±0.64	2.75±0.72	F=0.214	0.808
孕次（ $x ¯$ ±s，次）	3.12±0.81	3.18±0.88	3.24±0.93	F=0.146	0.864
性伴侣数［n（%）］				χ²=4.291^a	0.117^a
1个	57（86.36）	17（80.95）	10（62.50）
＞1个	9（13.64）	4（19.05）	6（37.50）
吸烟史［n（%）］				χ²=1.297^a	0.523^a
有	10（15.15）	5（23.81）	4（25.00）
无	56（84.85）	16（76.19）	12（75.00）
大量饮酒史［n（%）］				χ²=3.819^a	0.148^a
有	9（13.64）	6（28.57）	5（31.25）
无	57（86.36）	15（71.43）	11（68.75）
手术方式［n（%）］				χ²=0.308	0.857
宫颈环形电切术	28（42.42）	9（42.86）	8（50.00）
宫颈冷刀锥切术	38（57.58）	12（57.14）	8（50.00）

表3 不同宫颈病变转归患者P16、Ki67及HR-HPV病毒载量比较

项目	病变消退组（n=66）	病变持续组（n=21）	病变进展组（n=16）	统计值	P值
P16［n（%）］				Z=27.736	＜0.001
（-）	27（40.91）	2（9.52）^a	2（12.50）^a
（+）	31（46.97）	9（42.86）^a	2（12.50）^a
（++）	8（12.12）	7（33.33）^a	5（31.25）^a
（+++）	0（0）	3（14.29）^a	7（43.75）^a
Ki67［n（%）］				Z=33.192	＜0.001
（-）	23（34.85）	2（9.52）^a	1（6.25）^a
（+）	37（56.06）	6（28.57）^a	3（18.75）^a
（++）	5（7.58）	9（42.86）^a	6（37.50）^a
（+++）	1（1.52）	4（19.05）^a	6（37.50）^a
HR-HPV载量（ $x ¯$ ±s，RLU/CO）	345.56±75.82	412.36±95.63^a	487.81±104.03^ab	F=19.895	＜0.001

表3 不同宫颈病变转归患者P16、Ki67及HR-HPV病毒载量比较

项目	病变消退组（n=66）	病变持续组（n=21）	病变进展组（n=16）	统计值	P值
P16［n（%）］				Z=27.736	＜0.001
（-）	27（40.91）	2（9.52）^a	2（12.50）^a
（+）	31（46.97）	9（42.86）^a	2（12.50）^a
（++）	8（12.12）	7（33.33）^a	5（31.25）^a
（+++）	0（0）	3（14.29）^a	7（43.75）^a
Ki67［n（%）］				Z=33.192	＜0.001
（-）	23（34.85）	2（9.52）^a	1（6.25）^a
（+）	37（56.06）	6（28.57）^a	3（18.75）^a
（++）	5（7.58）	9（42.86）^a	6（37.50）^a
（+++）	1（1.52）	4（19.05）^a	6（37.50）^a
HR-HPV载量（ $x ¯$ ±s，RLU/CO）	345.56±75.82	412.36±95.63^a	487.81±104.03^ab	F=19.895	＜0.001

表4 P16、Ki67表达及HR-HPV载量对育龄期CINⅡ患者宫颈病变转归的影响

相关因素	β值	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
阈值					-	-
病变持续	12.398	1.981	39.169	＜0.001
病变进展	15.309	2.388	41.108	＜0.001
位置
P16	1.738	0.345	25.375	＜0.001	5.686	2.892~11.149
Ki67	1.732	0.370	21.900	＜0.001	5.652	2.737~11.681
HR-HPV载量	0.011	0.003	10.475	0.001	1.011	1.004~1.017

表4 P16、Ki67表达及HR-HPV载量对育龄期CINⅡ患者宫颈病变转归的影响

相关因素	β值	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
阈值					-	-
病变持续	12.398	1.981	39.169	＜0.001
病变进展	15.309	2.388	41.108	＜0.001
位置
P16	1.738	0.345	25.375	＜0.001	5.686	2.892~11.149
Ki67	1.732	0.370	21.900	＜0.001	5.652	2.737~11.681
HR-HPV载量	0.011	0.003	10.475	0.001	1.011	1.004~1.017

图1 P16、Ki67表达及HR-HPV载量影响育龄期CINⅡ患者宫颈病变转归的森林图

图2 P16、Ki67表达及HR-HPV载量预测CINⅡ患者宫颈病变持续的决策曲线

图3 P16、Ki67表达及HR-HPV载量预测CINⅡ患者宫颈病变进展的决策曲线

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Effect of P16 and Ki67 expression and viral load detection on outcome of cervical lesions in woman of childbearing age with cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅱ complicated with high-risk human papillomavirus infection

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