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中华临床医师杂志(电子版) ›› 2024, Vol. 18 ›› Issue (10) : 931 -942. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2024.10.009

临床病例分析

脑组织铁沉积神经变性病患儿临床及遗传学分析六例
张美1, 谭自明1, 王君1, 谢佳琳1, 罗琼1,()   
  1. 1.830011 乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院小儿神经内科
  • 收稿日期:2024-10-11 出版日期:2024-10-15
  • 通信作者: 罗琼
  • 基金资助:
    乌鲁木齐自治区自然科学基因(2021D01C313)

Clinical and genetic analysis of six children with neurodegeneration with brain iron accumulation

Mei Zhang1, Ziming Tan1, Jun Wang1, jialin Xie1, Qiong Luo1,()   

  1. 1.Department of Pediatric Neurology, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China
  • Received:2024-10-11 Published:2024-10-15
  • Corresponding author: Qiong Luo
引用本文:

张美, 谭自明, 王君, 谢佳琳, 罗琼. 脑组织铁沉积神经变性病患儿临床及遗传学分析六例[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(10): 931-942.

Mei Zhang, Ziming Tan, Jun Wang, jialin Xie, Qiong Luo. Clinical and genetic analysis of six children with neurodegeneration with brain iron accumulation[J/OL]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2024, 18(10): 931-942.

目的

对6 名患有脑组织铁沉积神经性变性病的儿童进行临床及遗传方面的研究。

方法

对2021 年3 月~ 2024 年6 月在新疆医科大学第一附属医院就诊的6 例脑组织铁沉积神经变性病患儿的临床表现及影像学资料进行回顾性分析,并利用全外显子检测技术对患儿及家属进行基因测序。

结果

6 例患儿中包括4 例女孩和2 例男孩,就诊年龄为1 岁7 个月至6 岁,临床均表现出全面性发育迟缓,2 例患儿呈现明显倒退性病程,其中1 例患儿患有重症肌无力(眼肌型)。基因测序显示,4 例患儿存在WDR45 基因突变,分别为c.519+1_519+3del、c.381del、c.984C>G、c.400C>T,经桑格测序验证均为新生突变;2 例存在PLA2G6 基因突变,其中1 例同时携带c.1547_1548dupCG(重复变异)及c.1799G>A2 个基因突变位点,另1 例突变位点为c.1002dupA。

结论

脑组织铁沉积神经变性病具有临床及遗传多样性,全外显子基因测序、结合病史及MRI 可助于早期诊断并指导治疗,新变异位点的检出拓宽了基因变异谱。

Objective

To investigate the clinical and genetic feasures of children with neurodegeneration with brain iron accumulation.

Methods

A retrospective analysis was conducted on the clinical manifestations and imaging data of six children with neurodegeneration with brain iron accumulation who were treated at the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from March 2021 to June 2024.Gene sequencing was performed on the children and their families using whole exome technology.

Results

Among the six pediatric patients, four were girls and two were boys, with ages ranging from 1 year and 7 months to 6 years old.All patients presented with comprehensive developmental delay clinically,and two patients showed significant developmental regression.Among them, one patient had myasthenia gravis (ocular muscle type).Gene sequencing showed that four children had WDR45 gene mutations,namely, c.519+1_519+3del c.381del, c.984C>G, and c.400C>T.After Sanger sequencing verification,all mutations were found to be de novo.Two cases had PLA2G6 gene mutations, with one case carrying both c.1547_1548dupCG (repeat mutation) and c.1799G>A gene mutations, and the other case carrying c.1002dupA mutation.

Conclusion

Neurodegeneration with brain iron accumulation has clinical and genetic diversity.Whole exome gene sequencing, combined with medical history and MRI, can help with early diagnosis and guide treatment.The detection of new mutation sites broadens the spectrum of gene variation.

图1 例1 患儿头颅影像学表现,a 图为核磁压水序列,b 图为核磁T1 序列,提示脑萎缩,胼胝体发育不良,c 图为头部CT,提示双侧苍白球异常信号
图2 例3、例4 患儿头颅核磁表现,提示大小脑发育不良,胼胝体发育不良,脑白质发育不良
图3 例5 及例6 患儿头颅核磁表现,提示小脑发育不良、双侧小脑半球体积缩小
表1 Gesell 发育量表评定
表2 6 例患儿临床特征及辅助检查
病例 年龄 性别 出生史及家族史 临床表现 体征 辅助检查 基因结果
1 1岁9月 患儿为G2P2, 足月剖宫产,出生体质量3.3kg,产时无窒息抢救史,Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,否认遗传性疾病家族史 因左眼睑下垂20 d 入院。晨轻暮重,肢体肌力肌张力正常 左侧眼睑下垂,可独走,但走路不稳,不会说简单的话,反应欠佳 三大常规、肝肾功能、血糖、甲状腺功能、铜蓝蛋白等血液检查均未见明显异常,头颅核磁;幕上脑室轻度积水,继发胼胝体发育不良,右侧枕叶异常信号;脑电图正常;新斯的明实验阳性,重复电刺激呈阳性,神经电图无异常,重症肌无力抗体阴性。7 岁(因心脏介入手术未行核磁)头部CT 双侧苍白球斑片状稍高信号,双侧侧脑室轻度扩张,透明隔间腔增宽 WDR45 c.519+1_519+3del
2 1岁7月 孕母有甲亢及贫血,患儿为G1P1,足月剖宫产,出生体质量3.35 kg,产时窒息抢救史(不详),Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,否认遗传性疾病家族史。 因反复愣神4 d 入院。发作表现为:突然停止玩耍, 意识丧失,双眼凝视,口周发绀,无肢体抽搐,持续10s 可缓解,1~3 次/d。运动、语言发育无明显落后 神清, 反应可, 无特殊面容;眼球运动正常, 心、肺、腹检查无异常;肌张力、肌力正常 三大常规、肝肾功能、血糖、甲状腺功能、铜蓝蛋白等血液检查均未见明显异常;头颅核磁提示:胼胝体发育不良;脑电图异常,醒睡各期大量广泛性棘(慢)、尖(慢)波散发、簇发或连续性发放,左著,醒著。肌电图未见异常 WDR45 c.381del;
3 6岁10月 母孕体健, 患儿为G1P1,足月顺产,出生体质量3.5 kg,产时无哭声,无窒息抢救史,Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,否认遗传性疾病家族史。 因生长发育落后6 年余入院。生后6 月即发现运动发育落后,至今不能抬头,不能爬,不能站立、行走,仅能说爸爸妈妈简单的词,能听懂简单的指令。运动、语言、智力全面发育落后 身高、体质量、头围均在正常范围;神清, 反应迟钝,无特殊面容;眼球运动正常,心、肺、腹检查无异常;肌张力、肌力减低。 三大常规、肝肾功能、血糖、甲状腺功能、铜蓝蛋白等血液检查均未见明显异常头颅核磁:大小脑发育不良,胼胝体发育不良,脑白质发育不良,右侧颞尖部蛛网膜囊肿脑电图异常,睡眠期大量多灶性中- 高波幅棘慢波、尖慢波散发、簇发或连续性发放,右后头部为著。肌电图未见异常 WDR45 c.984C>G
4 2岁1月 孕母健康,患儿为G2P2,足月剖宫产,出生体质量3.95 kg,产时无窒息抢救史,Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,哥哥智力低下,否认遗传性疾病家族史 因生长发育迟缓1 年余入院。5 月抬头,10月独坐,1 岁8 月扶站,至入院时不能独走,不会说简单的话 身高、体质量、头围均在正常范围;神清, 反应可, 无特殊面容;眼球运动正常, 心、肺、腹检查无异常;四肢活动无受限,上肢肌张力、肌力正常,双下肢肌张力稍高,肌力正常。 脑电图背景漫化头颅核磁:双侧侧脑室周围及双侧大脑半球脑白质区异常信号,双侧大脑半球脑回略变窄,脑沟加深,考虑脑发育不良;胼胝体发育不良 WDR45 400C>T
5 1岁8月 母孕体健,患儿为G2P2,足月顺产,出生体质量4.41 kg,无窒息抢救史,Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,否认遗传性疾病家族史。 发现运动发育倒退5 月余入院。患儿2 月抬头,3 月翻身,7 月会爬,9月会说简单的话,1 岁会走,5 月余前开始倒退,爬行变慢,只能扶站,不能扶走及下蹲,右眼内斜视,双眼球震颤,反应可 身高、体质量、头围均在正常范围;神清,反应可,无特殊面容;眼球震颤,斜视,心、肺、腹检查无异常;肌力正常,肌张力减低 小脑萎缩,双侧侧脑室后角旁轻度脑白质发育不良 PLA2G6 c.1547_1548dupCG(重复变异),c.1799G>A
6 2岁6月 母孕体健,患儿为G3P2,足月顺产,出生体质量3 kg, 无窒息抢救史,Apgar 评分不详。父母非近亲结婚,表型正常,有遗传性疾病家族史,哥哥8 月大发热后倒退,5 岁仍不会坐,不能走路,长期卧床 以语言、运动进行性倒退1 年余入院。患儿3 月抬头,7 月坐,11 月扶站,11 月会说简单的话,1 岁后开始倒退,至就诊不会说话,不能翻身、坐立、爬、站、走 身高、体质量、头围均在正常范围;神清,反应尚可,无特殊面容;眼球震颤,斜视,心、肺、腹检查无异常;四肢活动无受限,肌力3 级,肌张力减低 头颅核磁:双侧侧脑室后角旁异常信号,考虑脑白质发育不良;双侧小脑半球体积缩小,小脑蚓部部分缺如,四脑室增宽,Dandy-Walker 综合征可能 PLA 2G6 c.1002dupA
图4 患儿WDR45,c.519+1_519+3del 突变,父母均无该位点的突变
图5 患儿WDR45,c.381del 突变,父母均无突变
图6 WDR45c.984C>G,父母均无该位点的突变
图7 患儿WDR45 基因现一处杂合突变点:c.400C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶),导致氨基酸改变p.Arg134*(终止突变)。父母双方均未检出,为denovo(新发)突变
图8 PLA2G6 chr22;38512162 存在c.1799G>A 的杂合突变,母亲无突变
图9 PLA2G6 chr22:38519144 存在c.1547_1548dupCG 的杂合突变,母亲杂合突变
图10 PLA2G6 基因位点纯和突变点:c.1002dupA,导致氨基酸改变p.Val335fs(移码突变),父母为杂合突变,来源于父母。
表3 6 例患儿基因型表现
1
Levi S, Cozzi A, Santambrogio P.Iron pathophysiology in neurodegeneration with brain iron accumulation [J].Adv Exp Med Biol, 2019, 1173: 153-177.
2
Levi S, Tiranti V.Neurodegeneration with brain iron accumulation disorders: valuable models aimed at understanding the pathogenesis of iron deposition [J].Pharmaceuticals (Basel), 2019, 12(1): 27.
3
王晓素.神经退行性变伴脑铁沉积症发病机制及治疗研究进展 [J].中国当代儿科杂志, 2021, 23(6): 650-656.
4
黄啸君, 曹立.脑组织铁沉积性神经变性病遗传学研究进展 [J].中国现代神经疾病杂志, 2017, 17(7): 490-499.
5
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业.脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识 [J].中华医学杂志, 2016, 96(27): 2126-2133.
6
Dusi S, Valletta L, Haack TB, et al.Exome sequence reveals mutations in CoA synthase as a cause of neurodegeneration with brain iron accumulation [J].Am J Hum Genet, 2014, 94(1): 11-22.
7
Delgado RF, Sanchez PR, Speckter H, et al.Missense PANK2 mutation without"eye of the tiger"sign: MR findings in a large group of patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration(PKAN) [J].J Magn Reson Imaging, 2012, 35(4): 788-794.
8
Kumar N, Rizek P, Jog M.Neuroferritinopathy: pathophysiology,presentation, differential diagnoses and management [J].Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 2016, 6: 355.
9
Hogarth P.Neurodegeneration with brain iron accumulation: diagnosis and management [J].J Mov Disord, 2015, 8(1): 1-13.
10
Hayflick SJ, Kurian MA, Hogarth P.Neurodegeneration with brain iron accumulation [J].Handb Clin Neurol, 2018, 147: 293-305.
11
Carvill GL, Liu A, Mandelstam S, et al.Severe infantile onset developmental and epileptic encephalopathy caused by mutations in autophagy gene WDR45 [J].Epilepsia, 2018, 59(1): e5-e13.
12
张超, 曹立.β 螺旋蛋白相关性神经变性病的研究进展 [J].上海交通大学学报(医学版), 2018, 38(5): 569-572.
13
Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al.GeneReviews® [Internet] [J].Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
14
Saffari A, Schröter J, Garbade SF, et al.Quantitative retrospective natural history modeling of WDR45-related developmental and epileptic encephalopathy - a systematic cross-sectional analysis of 160 published cases [J].Autophagy, 2022, 18(7): 1715-1727.
15
Arber CE, Li A, Houlden H, et al.Review: Insights into molecular mechanisms of disease in neurodegeneration with brain iron accumulation: unifying theories [J].Neuropathol Appl Neurobiol,2016, 42(3): 220-241.
16
Diaw SH, Ganos C, Zittel S, et al.Mutant WDR45 leads to altered ferritinophagy and ferroptosis in β-propeller protein-associated neurodegeneration [J].Int J Mol Sci, 2022, 23(17): 9524.
17
Haack TB, Hogarth P, Kruer MC, et al.Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA [J].Am J Hum Genet, 2012, 91(6): 1144-1149.
18
Guo YP, Tang BS, Guo JF.PLA2G6-Associated Neurodegeneration(PLAN): review of clinical phenotypes and genotypes [J].FRONT NEUROL, 2018, 9: 1100.
19
Schneider SA, Dusek P, Hardy J, et al.Genetics and pathophysiology of Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) [J].Curr Neuropharmacol, 2013, 11(1): 59-79.
20
Malley KR, Koroleva O, Miller I, et al.The structure of iPLA2β reveals dimeric active sites and suggests mechanisms of regulation and localization [J].Nat Commun, 2018, 9(1): 765.
21
Toth-Bencsik R, Balicza P, Varga ET, et al.New insights of phospholipase A2 associated neurodegeneration phenotype based on the long-term follow-up of a large hungarian family [J].Front Genet,2021, 12: 628904.
22
徐飞, 唐荣, 梁建军, 等.血清HSP70、Caspase-3 联合检测对急性一氧化碳中毒迟发性脑病的预测价值 [J/OL].中华临床医师杂志(电子版), 2022, 16(1): 71-76.
23
Iankova V, Karin I, Klopstock T, et al.Emerging disease-modifying therapies in Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA)disorders [J].Front Neurol, 2021, 12: 629414.
[1] 铁晓玲, 刘毅, 杨颖, 车凤玉. Rubinstein-Taybi综合征先证者3例并文献复习[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024, 20(04): 452-459.
[2] 张学. 说基因话疾病[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024, 20(03): 366-.
[3] 张禾璇, 杨雪, 王侣金, 李林洁, 刘兴宇. 新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查及基因突变特征分析[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024, 20(02): 200-208.
[4] 吴茗, 朱芬华, 刘丹如, 俞晔珩, 林彤, 李健. 儿童GNPTAB/GNPTG基因突变致黏脂贮积症2例并文献复习[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024, 20(02): 185-191.
[5] 陈甜甜, 王晓东, 余海燕. 双胎妊娠合并Gitelman综合征孕妇的妊娠结局及文献复习[J/OL]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(05): 559-568.
[6] 袁育韬, 邢金琳, 谢克飞, 殷凯. CT征象及BRAFV600E基因突变与甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的相关性[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 611-614.
[7] 刘文竹, 唐窈, 刘付臣. 诱导多潜能干细胞在神经肌肉疾病研究中的应用进展[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(06): 367-373.
[8] 刘洋, 吴涛, 刘恒, 刘文慧, 田红娟, 周芮, 高铭敏, 王向丽, 张睿. 异基因造血干细胞移植治疗CSF3R基因突变急性髓系白血病M2型1例并文献复习[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(02): 90-92.
[9] 姚瑶, 高扬, 单军奇, 李昕豫, 韩玮, 李增军, 孙燕来. 一个新的APC基因内含子c.531+6T>G变异导致的家族性腺瘤性息肉病病例报告[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(01): 72-77.
[10] 周大杨, 刘畅, 黄鉴, 许宁, 吉祥, 杨可欣, 彭继邦, 潘海, 徐文静, 珠珠. 一例携带BRCA1 p.R166fs新突变位点的结肠癌病例报道[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(01): 68-71.
[11] 梁博昱, 萧钰塬, 张鹏, 陈爱华, 李嘉洁, 方成彦, 陈雅楠, 杨极, 刘海. 眼眶Ⅰ型神经纤维瘤两家系的基因诊断及临床研究[J/OL]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2024, 14(05): 281-288.
[12] 李玺, 蔡芸莹, 张永红, 苏恒. 假性软骨发育不全合并1型糖尿病一例[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(05): 518-520.
[13] 云书荣, 王雅晳, 段莎莎, 施依璐, 张敏洁, 张小杉. 全外显子测序技术在先天性心脏病中的应用[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(10): 1090-1096.
[14] 张冬雷, 刘晓燕, 吴三云, 周怡, 张岘. 一例遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症家系报道及中国人群凝血因子Ⅻ缺乏症分析[J/OL]. 中华临床实验室管理电子杂志, 2024, 12(03): 162-169.
[15] 张滕, 陶艳玲. Shwachman-Diamond综合征继发骨髓增生异常综合征一例及文献复习[J/OL]. 中华诊断学电子杂志, 2024, 12(03): 178-182.
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