目前，关于ICIs治疗恶性肿瘤合并AIDs患者的数据大多来自真实世界的病例报告、病例系列报道或回顾性研究数据。2017年，Menzies等人最早总结了52例合并AIDs的黑色素瘤患者使用PD-1单抗治疗数据：总体的客观缓解率（objective response rate，ORR）为33%^[10]。2018年在《内科学年鉴》发表了一项荟萃分析，共纳入49项研究的123例合并AIDs的恶性肿瘤患者，接受ICIs治疗后总体ORR达到50%^[11]。此后的一些回顾性研究数据与上述发表的研究结果类似：ICIs治疗的客观缓解率22%～54%^{[12,13,14,15]}。来自最新的一项纳入23,897例恶性肿瘤合并AIDs患者的meta分析结果发现：这类患者ORR、完全缓解率、部分缓解率以及疾病进展率与未合并AIDs患者相似^[16]。因此真实世界情况下，临床医生对ICIs应用于治疗合并AIDs的恶性肿瘤患者也越来越有信心。

安全性问题是ICIs治疗这一特殊人群极为重要的担忧。如上述发表在《内科学年鉴》上的研究报道：75%（92/123）患者出现irAEs，其中41%的AIDs复发或加重，25%出现新发irAEs，9%出现上述两种表现。值得注意的是，绝大多数（90%）不良反应经过处理后得到改善，超过一半的不良反应无需停用ICIs，但存在17.1%患者因不良反应永久停药，4.1%患者出现死亡^[11]。然而，该荟萃分析中纳入的研究多为病例报告/病例系列报道（43/49），因此可能存在较大的选择及发表偏倚。最新一项纳入95项研究的大型meta分析研究结果显示：与无AIDs的患者相比，合并AIDs的患者出现irAE可能性更高（相对危险度1.3）。总irAE发生率为61%（AIDs复发率36%，irAEs新发率23%）。其中，一半病例发作轻微（＜3级），32%的irAE患者需要住院治疗。irAE总死亡率为0.07% ，与无AIDs恶性肿瘤患者接受ICIs治疗的数据差异无统计学意义^[16]。可以看出，AIDs复发风险在这类特殊人群是显著升高的^[17]。类风湿关节炎、风湿性多肌痛、银屑病等疾病复发率高达40%（6%～67%不等），而自身免疫性甲状腺疾病、炎症性肠病、免疫性神经系统疾病等复发率相对较低（10%左右）^[14,17,18]。一般来说，AIDs复发多发生在起始ICIs治疗后4～8周，并且复发时的临床表现与既往AIDs表现类似，绝大多数程度轻（严重复发率仅约10%）^[19]。在起始ICIs治疗时AIDs活动度高的患者出现AIDs复发风险高于AIDs稳定的患者^[19]，肿瘤免疫联合治疗AIDs复发风险高于肿瘤免疫单药治疗^[20]。另外，由于神经系统irAEs病死率高，因此对于合并神经系统AIDs的患者应谨慎使用ICIs治疗^[21]。

新发irAEs或AIDs复发后治疗均应首先考虑对症治疗，若疗效不佳可升级为激素或联合免疫抑制剂/生物制剂治疗，针对不同疾病优选药物可能不同。例如，出现类风湿关节炎复发，则优先加用甲氨蝶呤、来氟米特等药物，疗效欠佳的情况下联合肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂；对于狼疮肾炎复发，优选激素或联合吗替麦考酚酯治疗。目前国内外指南广泛推荐糖皮质激素用于irAEs的管理。既往多项大样本研究证实：高起始剂量及高累积剂量激素明显影响肿瘤患者ICIs治疗的整体预后^[22,23,24]。发表在《J Clin Oncol》上的两项研究均发现起始泼尼松≥10 mg/d（或等效剂量激素）即可显著影响ICIs治疗的客观缓解率、无进展生存期及总生存期^[22,23]。目前主流观点认为泼尼松＜10 mg/d是相对安全的剂量^[25]。美国临床肿瘤学会（ASCO）关于irAEs的管理指南推荐：激素的起始剂量和使用时长应根据irAE种类、严重程度以及患者情况个性化制定。建议应在最短时间内（通常4～6周）将激素减至最低可耐受剂量，但这个最低剂量因人而异。如无法在规定时间内减量激素，可加用免疫抑制剂、生物制剂帮助激素减量^[26]。因此，基于整体疗效方面的考虑，这类人群在准备起始ICIs治疗肿瘤时，应在控制AIDs疾病活动度的前提下，尽可能减少激素/免疫抑制药物的使用。那么对于那些恶性肿瘤合并活动性AIDs患者，这个时候应该怎么处理呢？

临床工作中，合并活动性AIDs的肿瘤患者使用ICIs治疗是更具挑战性的问题。治疗活动性AIDs，糖皮质激素是目前最广泛应用的药物之一。但是糖皮质激素不仅能够促进免疫抑制性细胞M2型巨噬细胞极化以及Th2型细胞表型转化^[27]，还可以诱导淋巴细胞凋亡^[28]，进而阻碍对ICIs产生肿瘤应答的CD8+T细胞增殖，影响ICIs的抗肿瘤效果。同样地，来自动物的基础实验也发现早期糖皮质激素治疗会降低PD-1和抗CTLA-4单抗的抗肿瘤疗效，并且这一影响呈剂量依赖性^[29]。因此，在确保能够控制AIDs活动的前提下，尽可能减少糖皮质激素的剂量非常重要。传统合成类DMARDs（如甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等）非特异性地抑制不同免疫活性细胞的功能，也应该尽可能少用，这对于最大限度保证ICIs的疗效至关重要。但是，如何做好这个平衡非常关键，也非常挑战。近期，有国外学者富有想象力地提出了一种个体化的治疗手段，即通过跨学科团队合作与密切监测相结合，实现更合理的选择性免疫抑制治疗的策略（selective immunosuppressive strategy），该策略分为两步^[30]：第一步，尽快控制AIDs的活动度。在ICIs治疗开始前使用生物DMARDs（如IL-6R单抗、TNF-a单抗、IL-1单抗、IL-12/23单抗、IL-17单抗、α4β7单抗等）替换传统合成DMARDs这一类非选择性药物。在肿瘤治疗允许的前提下，建议AIDs稳定2～4周后再接受ICIs治疗，同时观察该生物DMARDs的有效性及安全性。第二步，应用ICIs联合生物DMARDs（即选择特异性免疫抑制药物）预防AIDs本身的恶化。目前已有多项研究支持该治疗策略的可行性。一例合并活动期克罗恩病合并转移性黑色素瘤患者，为了减少传统非选择性免疫抑制剂的使用和剂量以取得ICI的最佳疗效，将既往应用的非选择性免疫抑制剂（硫唑嘌呤）调整为α4β7单抗（维多珠单抗）。该例患者在持续应用超过11周期PD-1抑制剂的治疗过程中，未出现黑色素瘤进展以及克罗恩病症状加重，也没有出现PD-1抑制剂相关的不良反应^[31]。另一例晚期黑色素瘤合并难治性克罗恩病的患者也将非选择性免疫抑制剂（小剂量激素及6-巯基嘌呤）调整为IL-6受体单抗（托珠单抗）治疗。这一方案同样使得该患者取得了显著且持续的抗肿瘤疗效，并且在至少16周内难治性克罗恩病得以控制^[32]。需要指出的是，这个策略的提出主要基于选择性免疫抑制剂（即生物DMARDs）靶向免疫炎症最下游环节的细胞因子。既往大量研究发现炎性细胞因子积极参与irAEs形成过程，靶向细胞因子的生物制剂（IL-6R、TNF-a、IL-12/23、IL-17单抗等等）可以快速有效控制irAEs，耐受性良好^[33]。近期也有多项高质量的综述性文章提出靶向细胞因子疗法用于肿瘤患者预防及治疗irAEs的可行性^[34,35]。另外，这些炎性细胞因子（IL-6、TNF-a、IL-1等）也被广泛认为参与肿瘤的发生发展过程，具有促进肿瘤细胞生长、侵袭及转移作用^[36]。目前，多项临床试验正在评估生物DMARDs联合ICIs治疗恶性肿瘤患者的安全性及有效性（NCT03631199、NCT03293784、NCT03999749、NCT04258150、NCT02493361等）^[37]。来自《Nature》杂志上的一项研究也证实：预防性使用TNF单抗不仅不影响ICIs疗效，同时还可显著减低irAEs发生^[38]。截至目前的有限数据表明，生物DMARDs联合ICIs可能是合并活动性AIDs肿瘤患者的可行治疗方案，该方案已经被2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的irAEs管理指南引用^[26]，但是目前针对这一策略的观察数据还非常有限，生物DMARDs是否优于传统合成DMARDs还有待更多的临床研究去证实。

现已证实，ICIs较传统抗肿瘤药物能够显著改善多种恶性肿瘤患者的预后，因此争取机会确保肿瘤患者能够接受ICIs并取得良好疗效具有重要临床价值。但目前仍缺乏前瞻性临床研究决定合并AIDs的肿瘤患者如何使用ICIs，这也给临床肿瘤-临床免疫学家们提出了巨大挑战。近来越来越多的真实世界研究数据表明ICIs对于这一特殊患者群体是安全有效的，肿瘤的客观缓解率和不良反应发生率与在整体肿瘤患者中的数据相当。值得注意的是，AIDs复发或加重的风险明显升高，但大多轻微，并且通过相应的治疗（非甾体抗炎药、糖皮质激素等）可以得到控制。

目前有限的证据显示基线时使用免疫抑制治疗可能对这类患者的整体生存期产生不良影响，特别是在使用较大剂量的激素和传统免疫抑制剂的情况下。在存在活动性AIDs的恶性肿瘤患者中使用ICIs更具挑战。新近提出的生物DMARDs替代糖皮质激素和传统合成DMARDs的治疗策略值得期待，争取患者AIDs稳定、避免irAEs发生的前提下，最大程度不影响ICIs的有效性，目前仍需要开展前瞻性研究验证该策略的可行性。综上，合并AIDs的肿瘤患者绝非肿瘤免疫治疗的禁忌，特别是合并轻度活动或无症状AIDs的肿瘤患者可以使用ICI治疗^[9,17]，临床上应注意监测治疗相关的临床获益与潜在风险。目前国际上还没有共识或指南指导这一特殊类患者群体的治疗，后续的研究结果值得期待。