晚期子宫内膜癌免疫治疗的探索

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2024.03.001

目的

本研究拟总结晚期内膜癌免疫治疗的不同介入时机和联合方案的实践经验，以期探索免疫治疗的规范治疗，指导临床实践和生存获益。

方法

回顾性收集2020年6月~2022年12月期间在解放军总医院第一医学中心妇科收治并在手术前接受PD-1抑制剂治疗的初治和复发Ⅲ-Ⅳ期（参考FIGO分期标准）子宫内膜癌患者病历，评价免疫治疗疗效和安全性。

结果

（1）在疗效评价方面，10例不同时机经免疫治疗的患者中，2例（20%）CR，5例（50%）PR，1例（10%）SD和2例（20%）PD。总体客观缓解率（objective response rate，ORR）达70%。（2）在安全性评价方面，2例发生免疫治疗相关不良反应，1例G2级对症治疗缓解，1例G3级永久停用免疫检查点抑制剂。总体安全性可控，无免疫治疗相关死亡。

结论

晚期子宫内膜癌应用免疫一线或复发后线治疗均可促进肿瘤缓解并且延长PFS，同时免疫治疗安全可控。

关键词: 晚期子宫内膜癌, 免疫治疗, 新辅助治疗, 维持治疗

Objective

To summarise the practical experience with different timing of intervention and combination regimens for immunotherapy in advanced endometrial cancer, with a view to exploring the standard of care in immunotherapy and guiding clinical practice to obtain survival benefit.

Methods

The medical records of patients with primary and recurrent stage Ⅲ-Ⅳ (FIGO staging criteria) endometrial cancer admitted to the Department of Gynaecology of the First Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army (PLA) and treated with a PD-1 inhibitor prior to surgery from June 2020 to December 2022 were retrospectively collected to evaluate the efficacy and safety of immunotherapy.

Results

In terms of efficacy evaluation, among the 10 patients who were treated with immunotherapy at different times, 2 (20%) achieved complete response, 5 (50%) achieved partial response, 1 (10%) had stable disease, and 2 (20%) had progressive disease, with an overall objective response rate of 70%. Regarding safety, immunotherapy-related adverse reactions occurred in 2 cases, of which 1 was grade 2 and relieved by symptomatic treatment, and 1 was grade 3 and resulted in permanent discontinuation of the immunocheckpoint inhibitor. The overall safety was manageable and there were no immunotherapy-related deaths.

Conclusion

Immunotherapy for advanced endometrial cancer, either primary or recurrent, promotes tumour remission and prolongs progression-free survival, with an acceptable safey profile.

Key words: Advanced endometrial cancer, Immunotherapy, Neoadjuvant therapy, Maintenance treatment

表1 妇科肿瘤标志物

检验项目	参考值区间	单位
CA125	0.1~35	U/ml
CEA	0~5.0	μg/L
CA19-9	0.1~37	U/ml
CA15-3	0.1~30	U/ml
CA724	0.1~10	U/ml

表1 妇科肿瘤标志物

检验项目	参考值区间	单位
CA125	0.1~35	U/ml
CEA	0~5.0	μg/L
CA19-9	0.1~37	U/ml
CA15-3	0.1~30	U/ml
CA724	0.1~10	U/ml

表2 患者临床和肿瘤病理特征[n（%）]

病理特征	晚期子宫内膜癌（n=10）
年龄（岁）
≥60	3
<60	7
中位年龄（区间）	54.50（44~67）
BMI
≥24	5
<24	5
中位BMI（区间）	24.23（19.88~30.25）
合并代谢综合征
高血压	2
糖尿病	2
肿瘤家族史
有	0
无	10
产次
0	0
1	8
2	2
ECOG评分
0	8
1	2
症状
绝经后阴道流血	2
月经改变	4
无	4
初治手术范围
全子宫双附件	3
全子宫双附件+盆腔淋巴结活检	1
全子宫双附件+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫	6
初治手术方式
腹腔镜	4
机器人辅助腹腔镜	4
开腹	2
免疫治疗干预时机
初治	4
初次复发	1
二次复发	5
新辅助方案
ICI+PC	5
ICI+TP	3
ICI+靶向	3
FIGO分期
Ⅲ	5
Ⅳ	5
转移部位
盆腔	4
远处淋巴结	5
肺	2
骨	2
肿瘤分化程度
高分化	0
中分化	6
低分化	4
LVSI
无或局灶	2
弥漫性	5
未知	3
淋巴结转移
有	5
无	2
未知	3
深肌层浸润
有	2
无	8
IHC p53
突变型	3
野生型	7
IHC MMR
pMMR	6
dMMR	4
IHC Ki-67
≥60%	7
<60%	3
CPS评分
≥1	5
<1	3
未知	2
TMB（mut/Mb)
TMB-H	6
TMB-L	4

表2 患者临床和肿瘤病理特征[n（%）]

病理特征	晚期子宫内膜癌（n=10）
年龄（岁）
≥60	3
<60	7
中位年龄（区间）	54.50（44~67）
BMI
≥24	5
<24	5
中位BMI（区间）	24.23（19.88~30.25）
合并代谢综合征
高血压	2
糖尿病	2
肿瘤家族史
有	0
无	10
产次
0	0
1	8
2	2
ECOG评分
0	8
1	2
症状
绝经后阴道流血	2
月经改变	4
无	4
初治手术范围
全子宫双附件	3
全子宫双附件+盆腔淋巴结活检	1
全子宫双附件+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫	6
初治手术方式
腹腔镜	4
机器人辅助腹腔镜	4
开腹	2
免疫治疗干预时机
初治	4
初次复发	1
二次复发	5
新辅助方案
ICI+PC	5
ICI+TP	3
ICI+靶向	3
FIGO分期
Ⅲ	5
Ⅳ	5
转移部位
盆腔	4
远处淋巴结	5
肺	2
骨	2
肿瘤分化程度
高分化	0
中分化	6
低分化	4
LVSI
无或局灶	2
弥漫性	5
未知	3
淋巴结转移
有	5
无	2
未知	3
深肌层浸润
有	2
无	8
IHC p53
突变型	3
野生型	7
IHC MMR
pMMR	6
dMMR	4
IHC Ki-67
≥60%	7
<60%	3
CPS评分
≥1	5
<1	3
未知	2
TMB（mut/Mb)
TMB-H	6
TMB-L	4

表3 免疫治疗疗效和预后

编号	初治原位靶病灶或最大复发可测量病灶大小（cm）					肿瘤标志物					客观缓解情况	PFS（月）	DoR（月）
编号	治疗前	一程	二程	三程	四程	标志物	治疗前	一程	二程	三程	客观缓解情况	PFS（月）	DoR（月）
1	3.91.93.1	1.60.51.3	未见病灶			CA15-3	85.85	25.55	22.97		PR	22	20
2	4.34.56.2	1.91.52.4	2.92.53.7	3.62.73.8	6.83.54.2	CA125	191.30	245.30	271.10	237.30	SD	6
3	2.31.51.7	1.10.81.2	未见病灶	未见病灶		CA125	97.30	50.61	14.38	12.31	CR	15	12
4	2.40.61.3	10.20.1	未见病灶	未见病灶		CA125	2456	383.3	29.92		PR	15	13
5	2.411.3	2.11.31	2.211.5	2.51.31.8		CA724	1.23	12.80	11.45	6.25	PD	1
6	3.63.12.5	2.52.02.1	1.81.11.5	未见病灶		-					CR	19	16
7	2.31.61.1	3.11.52.8	未见病灶	未见病灶	未见病灶	CA125	527.00	307.40	154.40		PR	4	3
8	2.31.43.5	2.51.23.5	2.81.13.6			-					PD	2
9	15.49.76	16115	744	85.44		-					PR	24	19
10	1.71.32.4	1.81.12.0	1.51.20.6	0.80.70.7		CEA	5.78	5.15	4.44		PR	18	15

表3 免疫治疗疗效和预后

编号	初治原位靶病灶或最大复发可测量病灶大小（cm）					肿瘤标志物					客观缓解情况	PFS（月）	DoR（月）
编号	治疗前	一程	二程	三程	四程	标志物	治疗前	一程	二程	三程	客观缓解情况	PFS（月）	DoR（月）
1	3.91.93.1	1.60.51.3	未见病灶			CA15-3	85.85	25.55	22.97		PR	22	20
2	4.34.56.2	1.91.52.4	2.92.53.7	3.62.73.8	6.83.54.2	CA125	191.30	245.30	271.10	237.30	SD	6
3	2.31.51.7	1.10.81.2	未见病灶	未见病灶		CA125	97.30	50.61	14.38	12.31	CR	15	12
4	2.40.61.3	10.20.1	未见病灶	未见病灶		CA125	2456	383.3	29.92		PR	15	13
5	2.411.3	2.11.31	2.211.5	2.51.31.8		CA724	1.23	12.80	11.45	6.25	PD	1
6	3.63.12.5	2.52.02.1	1.81.11.5	未见病灶		-					CR	19	16
7	2.31.61.1	3.11.52.8	未见病灶	未见病灶	未见病灶	CA125	527.00	307.40	154.40		PR	4	3
8	2.31.43.5	2.51.23.5	2.81.13.6			-					PD	2
9	15.49.76	16115	744	85.44		-					PR	24	19
10	1.71.32.4	1.81.12.0	1.51.20.6	0.80.70.7		CEA	5.78	5.15	4.44		PR	18	15

表4 总体肿瘤缓解和生存预后

	初治	复发	总体	P值
CR[n，%]	1（25.00）	1（16.67）	2（20.00）	0.629
PR[n，%]	2（50.00）	3（50.00）	5（50.00）
SD[n，%]	1（25.00）	0（0）（0）	1（10.00）
PD[n，%]	0（0）	2（33.33）	2（20.00）
ORR（%）	75	66.67	70	0.789
中位PFS（月）	10.50	11	15
中位DoR（月）	13	15.5	15

表4 总体肿瘤缓解和生存预后

	初治	复发	总体	P值
CR[n，%]	1（25.00）	1（16.67）	2（20.00）	0.629
PR[n，%]	2（50.00）	3（50.00）	5（50.00）
SD[n，%]	1（25.00）	0（0）（0）	1（10.00）
PD[n，%]	0（0）	2（33.33）	2（20.00）
ORR（%）	75	66.67	70	0.789
中位PFS（月）	10.50	11	15
中位DoR（月）	13	15.5	15

图1 子宫内膜癌客观缓解情况

1	Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2023 [J]. CA Cancer J Clin, 2023,73(1): 17-48.
2	李志学, 刘峥, 马艳, 等. 1990~2019年中国人群癌症归因于超重肥胖的疾病负担分析与模型预测 [J]. 现代肿瘤医学, 2023,31(12): 2314-2322.
3	Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024 [J]. CA Cancer J Clin, 2024,74(1): 12-49.
4	刘志铭, 姜洁. 晚期或复发性子宫内膜癌化学治疗: 进展、现状与挑战 [J]. 中国癌症防治杂志, 2023,15(5): 485-491.
5	彭诗意, 郑莹. 基于分子分型的子宫内膜癌风险分层及辅助治疗选择—ESGO-ESTRO-ESP、ESMO、NCCN指南解读 [J]. 实用妇产科杂志, 2023,39(10): 746-751.
6	刘鸥萱, 胡悦欣, 林蓓. PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期或复发性子宫内膜癌的临床研究进展 [J]. 现代肿瘤医学, 2021,29(8): 1449-1456.
7	谢玲玲, 林仲秋.《2023 NCCN子宫肿瘤临床实践指南(第1版)》解读 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2023,39(2): 197-204.
8	López-González E, Rodriguez-Jiménez A, Gómez-Salgado J, et al. Role of tumor volume in endometrial cancer: An imaging analysis and prognosis significance [J]. Int J Gynaecol Obstet, 2023,163(3): 840-846.
9	Johnson RL, Ganesan S, Thangavelu A, et al. Immune checkpoint inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 pathway in advanced, recurrent endometrial cancer: A scoping review with SWOT analysis [J]. Cancers (Basel). 2023 Sep 19;15(18):4632.
10	Hodi FS, Ballinger M, Lyons B, et al. Immune-modified response evaluation criteria in solid tumors (imRECIST): refining guidelines to assess the clinical benefit of cancer immunotherapy [J]. J Clin Oncol, 2018,36(9): 850-858.
11	孔北华, 刘继红, 殷爱军, 等. 妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南(2023版) [J]. 现代妇产科进展, 2023,32(5): 321-348.
12	Konstantinopoulos PA, Luo W, Liu JF, et al. Phase II study of avelumab in patients with mismatch repair deficient and mismatch repair proficient recurrent/persistent endometrial cancer [J]. J Clin Oncol, 2019,37(30): 2786-2794.
13	Ge X, Jiang W, Li H, Wu Y, Li X, Cui S. Immune-related adverse events and outcomes among pan-cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: A monocentric real-world observational study [J]. Cancer Med, 2023,12(18): 18491-18502.
14	Nakane T, Mitsuyama K, Yamauchi R, et al. Characteristics of immune checkpoint inhibitor-induced colitis: A systematic review [J]. Kurume Med J, 2023,68(2): 43-52.
15	Miller DS, Filiaci VL, Mannel RS, et al. Carboplatin and paclitaxel for advanced endometrial cancer: final overall survival and adverse event analysis of a phase III trial (NRG oncology/GOG0209) [J]. J Clin Oncol, 2020,38(33): 3841-3850.
16	de Moraes FCA, Pasqualotto E, Lopes LM, et al. PD-1/PD-L1 inhibitors plus carboplatin and paclitaxel compared with carboplatin and paclitaxel in primary advanced or recurrent endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials [J]. BMC Cancer. 2023;23(1):1166. Published 2023 Nov 29.
17	武文晓, 张大奎, 孙志刚, 等. pMMR/MSS型结肠癌免疫治疗效果及预后标志物研究[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024,18(1): 41-56.
18	Lasky JL 3rd, Bradford KL, Wang Y, Pak Y, et al. Chemotherapy can synergize with adoptive immunotherapy to inhibit medulloblastoma growth [J]. Anticancer Res, 2022,42(4): 1697-1706.
19	Chen EX, Jonker DJ, Loree JM, et al. Effect of combined immune checkpoint inhibition vs best supportive care alone in patients with advanced colorectal cancer: the canadian cancer trials group CO [J]. 26 Study, JAMA Oncol, 2020,6(6): 831-838.
20	Huyghe N, Benidovskaya E, Stevens P, et al. Biomarkers of response and resistance to immunotherapy in microsatellite stable colorectal cancer: toward a new personalized medicine [J]. Cancers (Basel), 2022,14(9): 2241.
21	Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced endometrial cancer [J]. N Engl J Med, 2023,388(23): 2159-2170.
22	Shen W, Pan Y, Zou S. Response to PD-1 inhibitor in SMARCB1-deficient undifferentiated rectal carcinoma with low TMB, proficient MMR and BRAF V600E mutation: a case report and literature review [J]. Diagn Pathol, 2024,19(1): 11.
23	Hernando-Calvo A, Mirallas O, Marmolejo D, et al. Nutritional status associates with immunotherapy clinical outcomes in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma patients [J]. Oral Oncol, 2023,140: 106364.

[1]	陈文艳, 汪云, 魏松之. 晚期三阴性乳腺癌的精准治疗[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(02): 78-84.
[2]	刘伟, 安杰, 智亮辉, 陈金辉. 阿帕替尼联合新辅助化疗对局部晚期结肠癌的临床疗效研究[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(03): 199-203.
[3]	王东阳, 林琳, 娄熙彬. SII对局部进展期胃癌nCRT＋腹腔镜胃癌根治术后并发症及预后的影响研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(03): 315-318.
[4]	李娇娇, 张军, 徐顺. 全程新辅助治疗联合全直肠系膜切除术对局部进展期直肠癌预后的影响研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(03): 283-286.
[5]	沈海龙, 张建国, 邵一阳, 周晓超, 郭春来, 匡哲. 局部进展期低位直肠癌伴侧方淋巴短径<10 mm新辅助治疗后TME+LLND术的临床研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(02): 192-195.
[6]	邓楠, 刘平. 广东省医学会泌尿外科疑难病例多学科会诊（第14期）——左肾盂恶性肿瘤并左肾巨大积液[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(03): 296-299.
[7]	黄兴, 王蕾, 夏丹. 靶向免疫治疗时代下减瘤性肾切除术在转移性肾细胞癌治疗中的价值[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(03): 208-213.
[8]	邓永豪, 曹嘉正. 长链非编码RNA与肾癌的关系及其在肾癌中的临床应用[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(03): 289-293.
[9]	黄艺承, 梁海祺, 何其焕, 韦发烨, 杨舒博, 谭舒婷, 翟高强, 程继文. 机器学习模型评估RAS亚家族基因对膀胱癌免疫治疗的作用[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(02): 131-140.
[10]	谭智勇, 付什, 李宁, 王海峰, 王剑松. 膀胱小细胞癌发病机制及其诊疗研究进展[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(02): 183-187.
[11]	张燕, 许丁伟, 胡满琴, 李新成, 李翱, 黄洁. 胆囊癌免疫治疗的知识图谱可视化分析[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(03): 319-327.
[12]	宋燕京, 乔江春, 宋京海. 中晚期肝癌TACE联合免疫靶向转化治疗后右半肝切除术一例[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(02): 227-230.
[13]	王龙, 武帅, 王炳智, 郑波, 李文斌, 邹霜梅. 结直肠印戒细胞癌的临床病理特征研究[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(03): 229-235.
[14]	卓长华, 叶韵斌, 陈昌江, 简锦亮, 王志纬. 林奇综合征相关性异时性结直肠癌的治疗[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(01): 32-37.
[15]	吕泉龙, 史文杰, 孙文国. 免疫检查点抑制剂在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌中的研究进展[J]. 中华诊断学电子杂志, 2024, 12(01): 69-72.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Immunotherapy for advanced endometrial cancer: an exploratory study

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Immunotherapy for advanced endometrial cancer: an exploratory study