一、病例资料
病例1：男，9月，因“发现面色苍白8月”就诊。患儿生后不久发现面色苍白，体检提示小细胞低色素性贫血，无其他临床表现，家长自行铁剂治疗至今，Hb波动在98~118 g/L，HCV、HCM改善不明显。G1P1，单胎足月，母乳喂养，辅食添加正常。母亲为四川籍，孕期确诊为轻型β-地中海贫血，父亲为北京籍，体健。查体：皮肤眼睑苍白，全身淋巴结无肿大，肝脾未扪及。入院后检查：铁蛋白、铁含量、血清铁饱和度、未饱和铁结合力、维生素B12、叶酸正常。地中海贫血基因检测示β-地中海贫血（β^CD41-42/β^N）。诊断：β-地中海贫血（轻型）。确诊年龄：9月龄。
病例2：女，4岁7月，因“发现轻度贫血4年余”就诊。患儿体检时发现轻度贫血，无其它症状，家长未重视，自行间断补铁治疗，未规律随访。G2P2，单胎足月，生长发育良好，无挑食偏食习惯。祖籍四川，祖母有贫血、脾大（具体不详），父亲平素HCV小（未重视）。母亲为北京籍，体健。G1P1为女儿，体健。查体：皮肤眼睑苍白，全身淋巴结无肿大，肝脾不大。入院后检查：铁蛋白、维生素B12、叶酸、铁含量、未饱和铁结合力、血清铁饱和度正常。地中海贫血基因检测示β-地中海贫血（β^CD41-42/β^N）。诊断：β-地中海贫血（轻型）。确诊年龄为：4岁7月。
病例3：女，9月，因“发现贫血3月”就诊。患儿体检时发现小细胞低色素性贫血，无其它临床表现，未行其他检查，外院考虑营养性缺铁性贫血，补铁4周效果不佳。G2P1，单胎足月，母乳喂养，辅食添加正常。祖籍山东，父亲有轻度贫血数年（具体不详）。母亲为河南籍，体健。查体：轻度贫血貌，皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结不大，肝脾未触及。入院后检查：铁蛋白、铁含量、转铁蛋白、血清铁饱和度、未饱和铁结合力、维生素B12、叶酸正常。地中海贫血基因检测示β-地中海贫血（β^CD17/β^N）。诊断：β-地中海贫血（轻型）。确诊年龄为：9月龄。
病例4：女，1岁1月，因“诊断贫血4月余”就诊。患儿体检发现小细胞低色素性贫血，活动量偏少，无其他临床表现。外院考虑为营养性缺铁性贫血，予右旋糖苷铁25 mg/d治疗6周后复查Hb 90 g/L。G1P1，单胎足月，高铁米粉、肉类添加少。父母均为陕西籍，体健。查体：轻度贫血貌，皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结不大，肝脾未触及。入院后检查：铁含量4.2 umol/L，未饱和铁结合力70.1 umol/L，血清铁饱和度6%，铁蛋白3.96 ng/ml，转铁蛋白、总铁结合力、维生素B12、叶酸正常。嘱继续足量补铁（右旋糖苷铁50 mg/d）治疗，辅以饮食指导，2周后多次复查血常规，仍提示小细胞低色素，Hb波动在94~101 g/L，完善地中海贫血基因检测示α-地中海贫血（-α^3.7/αα）。患儿存在铁缺乏，继续补铁治疗共3月后复查，贫血好转（Hb 114 g/L，HCV 79 fl，HCM 25.4 pg），铁代谢检查正常，停止补铁治疗。诊断：营养性缺铁性贫血合并α-地中海贫血（静止型）。确诊年龄为：1岁1月。
二、基因检测
本研究组四例患儿获得本院医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书（IRB-AF-25-04），采集患儿外周血，由北京海斯特第三方检验公司采用PCR-流式荧光杂交法完成基因测序。例1，2，3为β-地中海贫血基因变异，均为点突变。例4为α-地中海贫血基因变异，为片段缺失。以上基因变异在地中海数据库中皆有报道，具体如表1。
表1 4例地中海贫血患儿的贫血指标及基因结果 |
| 病例 | 性别 | 起病年龄（月） | 病初首次血液学指标 | 我院就诊时血液学指标 | 基因结果 | 临床表型 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HGB（g/L） | MCV（fl） | MCH（pg） | HGB（g/L） | MCV（fl） | MCH（pg） | |||||
| 1 | 男 | 1 | 98 | 87.4 | 33.7 | 105 | 62.5 | 20.6 | β^CD41-42/β^N | 轻型 |
| 2 | 女 | 6 | 85 | 68.6 | 24.0 | 108 | 52.9 | 17.7 | β^CD41-42/β^N | 轻型 |
| 3 | 女 | 6 | 94 | 62.2 | 23.8 | 90 | 59.1 | 19.8 | β^CD17/β^N | 轻型 |
| 4 | 女 | 8 | 83 | 57.0 | 20.6 | 94 | 75.2 | 22.6 | -α^3.7/αα | 静止型 |
注：HGB为血红蛋白浓度；MCV为平均红细胞体积；MCH为平均血红蛋白含量 |
四例患儿病初均误诊为营养性缺铁性贫血，补铁疗效不佳后完善基因检查，3例确诊为地中海贫血，1例确诊为营养性缺铁性贫血合并地中海贫血。4例患儿均表现为轻-中度贫血，除了例4予以足疗程补铁治疗外，其余3例均在明确诊断后停止补铁治疗，长期规律随访。
讨论
地中海贫血的诊断包括筛查与确诊。筛查主要依据临床表现、红细胞参数和家族史初步判断。筛查阳性标准：Hb<该年龄段正常值下限，和（或）MCV<80 fl和（或）MCH<27 pg［6-7］。在询问病史时，家族史及祖籍资料相当重要。本研究中3例患儿具有一级亲属疾病史，2例祖籍为四川，病初均未询问相关信息，造成了误诊。地中海贫血为常染色体隐性疾病，基因携带者可将致病基因传于后代而发病。因此，对于有相关祖籍或家族史的患儿，需积极完善地中海贫血相关筛查，避免误诊漏诊。确诊依赖于基因检查，我国α-地中海贫血多为缺失型，β-地中海贫血多为点突变［8-9］。本研究中2例为CD41-42变异，1例为CD17变异，1例为-α3.7缺失，均为国内常见的变异类型。4例患儿表现为轻-中度贫血，与基因表型相匹配，并与既往报道一致［9］。
临床中与地中海贫血最易混淆，引起误诊的疾病为营养性缺铁性贫血。两者均表现为小细胞低色素，但后者是由于铁缺乏导致血红蛋白合成减少，存在血清铁蛋白减少和铁剂治疗有效等特点［10］。本研究中患儿病初均诊断为营养性缺铁性贫血，但补铁疗效不佳，血清铁蛋白正常，不符合营养性缺铁性贫血特点。此外，地中海贫血为遗传性疾病，往往生后起病，年龄小，本研究中3例在生后半年内起病。营养性缺铁性贫血多起病于辅食添加后，常存在早产、多胎、母孕期贫血、含铁辅食添加不当等高危因素，可在病史询问时鉴别。在辅助检查方面，两者在血常规上虽存在一定差异，且有众多学者试图建立一系列血液学指数以鉴别［11-12］，但因特异性及灵敏性不足，未被认可及采用，且由于某些基因变异类型所表现出的血常规并不典型，因此，不能仅凭血常规指标简单区分两者，确诊仍需依赖明确的基因检测及铁代谢筛查。此外，在治疗方面，营养性缺铁性贫血予足疗程补铁后可恢复正常，而地中海贫血予补铁治疗无效，反而会加重病情，因为铁可造成细胞膜及线粒体损伤，引起红细胞死亡［13］。本研究中3例患儿在确诊地中海贫血后立即停止补铁，以防病情加重。
临床中常存在营养性缺铁性贫血合并地中海贫血的患儿，极易引起漏诊，如病例4。该类患儿初始血红蛋白水平较低［14］，补铁治疗后贫血有改善，但不能至正常。对于具有该类特点的患儿，需高度警惕合并地中海贫血可能，进一步完善基因检查明确。
地中海贫血在低发地区及基层医院的误诊率较高，虽然临床对该病已经有了深刻认识，但仍存在被各种原因误诊漏诊的情况。本研究通过对以上病例分析，总结了易误诊漏诊的原因：（1）临床医生对地中海贫血认识不足：在小细胞低色素性贫血的分类中，营养性缺铁性贫血较地中海贫血常见，在诊断时应首先考虑，但当病情反复、治疗效果不明显时需注意分析鉴别地中海贫血的可能；询问病史不够详细，不仅需要询问喂养史、饮食习惯、生长发育情况，也需要询问易忽略的家族史、祖籍等信息；（2）家长对于地中海贫血的意识不足：对于轻度贫血患儿，部分家长选择自行补铁、不规律随访；患儿多为小婴幼儿，面对基因检查及铁代谢等静脉血检查，家长不愿配合，主观抗拒强。
基于此，本文总结了以下临床经验：（1）遇到贫血患儿，需详细询问喂养史、生长发育史、家族史及祖籍信息，对于高危病例，需积极完善地中海贫血基因联合血红蛋白电泳；（2）对于小细胞低色素性贫血，建议常规完善血涂片、铁代谢等筛查；（3）加强对地中海贫血的宣传教育，增加大众对地中海贫血的认识，提高定期随访的依从性；（4）本研究为单中心回顾性且病例少，存在选择、回忆、混杂等偏倚，需要多中心协作及更多样本提高对地中海贫血患病率、误诊率的准确性。
综上可知，由于地中海贫血发病率存在区域性，低发地区医生及大众对其认识不足，临床上容易被误诊漏诊，通过详细病史采集与及时基因检查，可以有效筛查出地中海贫血患儿，并给予正确治疗。因此，提高低发地区及基层医生对该病的认识，加强家长的普及教育，对减少地中海贫血的误诊漏诊具有重大意义。