切换至 "中华医学电子期刊资源库"
高级检索
中华临床医师杂志(电子版)

中华临床医师杂志(电子版) ›› 2022, Vol. 16 ›› Issue (12) : 1234 -1242. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2022.12.015

临床研究

伴DNMT3A突变老年急性髓细胞白血病的分子学特点
孙维英1, 蔡晓辉2, 陈梅玉2, 贾祝霞2, 晁红颖2, 华海应3, 刘洁2, 吴品4, 卢绪章2, 秦伟2,†()   
  1. 1. 213000　江苏常州，南京医科大学附属常州第二人民医院血液科；213100　江苏常州，常州市武进中医医院血液内科
    2. 213000　江苏常州，南京医科大学附属常州第二人民医院血液科
    3. 214000　江苏无锡，无锡市第三人民医院血液内科
    4. 214000　江苏无锡，无锡市第二人民医院血液内科
  • 收稿日期:2021-08-20 出版日期:2022-12-15
  • 通信作者: 秦伟
  • 基金资助:
    常州卫生局青年基金(QN202223); 常州市卫计委重大科技项目(ZD202213); 常州市应用基础研究基金(CJ20210068); 常州市卫生委员会科技项目(QN202035); 常州市第二人民医院青年科学基金(2019K002); 常州市科技项目(CE20205027); 常州市卫生委员会重大项目(ZD202018); 南京医科大学科技发展基金项目(NMUB201)

Molecular characteristics of acute myeloid leukemia with DNMT3A mutation in elderly patients

Weiying Sun1, Xiaohui Cai2, Meiyu Chen2, Zhuxia Jia2, Hongying Chao2, Haiying Hua3, Jie Liu2, Pin Wu4, Xuzhang Lu2, Wei Qin2,†()   

  1. 1. Department of Hematology, Affiliated Changzhou Second Hospital of Nanjing Medical University, Changzhou 213000, China; Department of Hematology, Wujin Hospital of traditional Chinese Medicine, Changzhou 213000, China
    2. Department of Hematology, Affiliated Changzhou Second Hospital of Nanjing Medical University, Changzhou 213000, China
    3. Department of Hematology, the Third Hospital of Wuxi, Wuxi 214000, China
    4. Department of Hematology, the Second Hospital of Wuxi, Wuxi 214000, China
  • Received:2021-08-20 Published:2022-12-15
  • Corresponding author: Wei Qin
全文 ( ) 下载PDF ( ) 导出引用
引用本文：

孙维英, 蔡晓辉, 陈梅玉, 贾祝霞, 晁红颖, 华海应, 刘洁, 吴品, 卢绪章, 秦伟. 伴DNMT3A突变老年急性髓细胞白血病的分子学特点[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2022, 16(12): 1234-1242.

Weiying Sun, Xiaohui Cai, Meiyu Chen, Zhuxia Jia, Hongying Chao, Haiying Hua, Jie Liu, Pin Wu, Xuzhang Lu, Wei Qin. Molecular characteristics of acute myeloid leukemia with DNMT3A mutation in elderly patients[J]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2022, 16(12): 1234-1242.

目的

探讨125例伴DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变背景下老年及年轻急性髓系白血病（AML）患者的分子学特点。

方法

选取2014年11月至2020年10月就诊于常州市第二人民医院、无锡市第二人民医院、无锡市第三人民医院等三个血液科年龄≥60岁的初发AML患者230例，从中筛选出伴有DNMT3A突变老年AML患者65例，经形态学分型、免疫分析（流式）、细胞生物学、分子生物学（MICM）分型。采用高通量DNA测序技术联合Sanger测序法检测50余种基因突变。

结果

65例伴DNMT3A突变的老年AML患者均同时携带其他基因突变，每例患者平均发生4.8（1~11）次基因突变；共存基因突变率依次为：NPM1（44.62%，29/65）、FLT3-ITD（33.33%，20/65）、TET2（23.07%，15/65）、RUNX1（15.38%，10/65）、IDH1（15.38%，10/65）、IDH2（13.85%，9/65）及PTPN11（12.31%，8/65）。与60例年轻组相比，65例老年组患者具有更低的NPM1（44.62% vs 68.33%，P=0.008）及KIT突变伴随率（0 vs 10.0%，P=0.009），更高的TET2（23.07% vs 1.67%，P=0.0001）及RUNX1突变伴随率（15.38% vs 3.33%，P=0.022），且所有ETV6及SRSF2突变均见于老年组，P值接近统计学意义（P=0.051，0.092）。功能归类后显示，60例老年组患者具有更高的表观遗传学调控基因突变伴随率，差异显著（47.69% vs 23.33%，P=0.005）。与野生型相比，共存基因突变为FLT3-ITD者具有更高的外周WBC水平（P=0.003）及更低的初次诱导完全缓解率（CR）（P=0.008），伴PTPN11基因突变的老年患者具有更高的血小板水平（P=0.048），伴NPM1、TET2、IDH1/2、RUNX1突变患者在CR率及外周血细胞水平间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。老年组患者的总体初次诱导缓解率明显低于年轻成人组（34.55% vs 73.08%，P=0.0001），伴FLT3-ITD或NPM1突变的老年AML较年轻组有更低的CR率（P=0.005，0.001）。

结论

DNMT3A突变背景下，老年AML患者常同时携带其他额外基因突变，突变类型与年轻成人组有所不同，部分共存基因突变对患者的临床特征及CR率有一定的影响。

关键词: 急性髓系白血病, 突变, DNMT3A, 老年
Objective

To explore the mutational characteristics in 125 elderly and young patients with acute myeloid leukemia with DNMT3A mutation.

Methods

From November 2014 to October 2020, 230 patients with de novo AML who were ≥60 years old and diagnosed at Changzhou Second People's Hospital, Wuxi Second People's Hospital, and Wuxi Third People's Hospital were selected. Sixty-five elderly AML patients with DNMT3A mutation were screened out, and tumor typing was performed by morphological typing, immunoassay (flow cytometry), cell biology, and molecular biology (MICM) typing. A total of 51 gene mutations were detected using targeted next-generation sequencing (NGS) and Sanger sequencing.

Results

All the 65 elderly cases had co-mutations at diagnosis, and there was an average number of mutations of 4.8 (range, 1-11) per case in addition to DNMT3A mutation. The most common concomitant mutation was NPM1 (44.62%, 29/65), followed by FLT3-ITD (33.33%, 20/65), TET2 (23.07%, 15/65), RUNX1 (15.38%, 10/65), IDH1 (15.38%, 10/65), IDH2 (13.85%, 9/65), and PTPN11 (12.31%, 8/65). Compared with the 60 young AML patients with DNMT3A, both NPM1 (44.62% vs. 68.33%, P=0.008) and KIT (0 vs 10.0%, P=0.009) mutations were found less frequently in 65 elderly patients. However, elderly AML patients had a signi?cantly higher incidence of TET2 (23.07% vs 1.67%, P=0.0001) and RUNX1 (15.38% vs 3.33%, P=0.022) mutations than oung AML patient, and all ETV6 and SRSF2 mutations were found in the elderly group (P=0.051 and 0.092, respectively). Functionally, 65 elderly patients had a higher incidence of epigenetic regulatory gene mutations, and the difference was significant between the two groups (47.69% vs 23.33%, P=0.005). Compared with patients with a wild-type locus, patients with FLT3-ITD mutations exhibited higher peripheral WBC levels (P=0.003) and lower induced initial complete remission (CR) (P=0.008). Elderly patients with PTPN11 gene mutation had higher platelet levels (P=0.048). Elderly patients with NPM1, TET2, IDH1/2, and RUNX1 mutations had no statistically significant difference in CR rates or peripheral blood cell levels. The overall induced initial remission rate was significantly lower in the elderly patients than in the young patients (34.55% vs 73.08%, P=0.0001). Elderly AML patients with FLT3-ITD or NPM1 mutation had a lower CR rate than young adults (P=0.005, 0.001).

Conclusion

AML elderly patients with DNMT3A mutation commonly show additional mutations. The mutational landscape is different from that of young patients. Some coexisting gene mutations have a certain impact on the clinical characteristics and CR rate of AML elderly patients.

Key words: Acute myeloid leukemia, Mutation, DNMT3A, Elderly
表1 DNMT3A突变AML患者的临床及实验室资料
临床参数 总数（n=125） ＜60岁（n=60） ≥60岁（n=65） P值
性别［例（%）］ 0.529
男性 62（49.6） 28（46.67） 31（47.69）
女性 63（50.4） 32（53.33） 34（52.31）
WBC（×109/L）
中位值（波动区间） 31.15（0.79~462） 43.00（1.1~239） 32.78（0.79~462） 0.195
Hb（g/L，
x¯
±s）
平均数±标准差 83.75±22.38 83.88±22.26 83.62±22.7 0.952
PLT（×109/L）
中位值（波动区间） 57.5（6~470） 61（9~313） 53（6~470） 0.362
染色体核型［例（%）］
正常 92（92/117，78.63） 45（45/56，80.35） 47（47/61，77.05） 0.663
异常 25（25/117，21.37） 11（11/56，19.64） 14（14/61，22.95） 0.663
资料缺失 8（8/125，6.4） 4（4/60，6.7） 4（4/65，6.2）
FAB亚型［例（%）］
M1 10（8） 5（8.33） 5（7.69） 0.895
M2 15（12） 8（13.33） 7（10.77） 0.659
M4 20（16） 11（18.33） 9（13.85） 0.494
M5 65（52） 30（50） 35（53.85） 0.667
未能分型AML 15（12） 6（10） 9（13.85） 0.509
初次诱导后CR率［例（%）］ 57/107 38/52（73.08） 19/55（34.55） 0.0001
NA［例（%）］ 18（18/125，14.4） 8（8/60，13.3） 10（10/65，15.4）
表2 DNMT3A突变背景下老年及年轻AML患者的基因突变分析［例（%）］
突变基因 总数（n=125） ＜60岁（n=60） ≥60岁（n=65） P值
NPM1 70（56） 41（68.33） 29（44.62） 0.008
信号通路 85（68） 44（73.33） 41（63.08） 0.219
KIT 6（4.8） 6（10） 0（0） 0.009
PTPN11 14（11.2） 6（10） 8（12.31） 0.683
NRAS 15（12） 8（13.33） 7（10.77） 0.659
KRAS 6（4.8） 2（3.33） 4（6.15） 0.461
FLT3-ITD 41（32.8） 21（35） 20（33.33） 0.615
CSF3R， 6（4.8） 2（3.33） 4（6.15） 0.461
RELN 5（4） 2（3.33） 3（4.62） 0.715
NOTCH1 6（4.8） 1（1.67） 5（7.69） 0.115
NOTCH2 3（2.4） 1（1.67） 2（3.08） 0.607
JAK2 1（0.8） 0（0） 1（1.54） 0.335
SH2B3 2（1.6） 1（1.67） 1（1.54） 0.954
去甲基化调节基因 45（36） 14（23.33） 31（47.69） 0.005
TET2 16（12.8） 1（1.67） 15（23.07） 0.0001
IDH1 19（15.2） 10（16.67） 10（15.38） 0.845
IDH2 14（11.2） 5（8.33） 9（13.85） 0.329
转录因子 39（31.2） 16（26.67） 23（35.38） 0.293
ETV6 4（3.2） 0 4（6.15） 0.051
RUNX1 12（9.6） 2（3.33） 10（15.38） 0.022
GATA2 6（4.8） 3（5） 3（4.62） 0.920
SETBP1 2（1.6） 1（1.67） 1（1.54） 0.954
CEBPAdm 4（3.2） 2（3.33） 2（3.08） 0.935
CEBPASm 4（3.2） 3（5） 1（1.54） 0.272
剪切子 6（4.8） 1（1.67） 5（7.69） 0.115
SRSF2 3（2.4） 0 3（4.62） 0.092
SF3B1 3（2.4） 1（1.67） 2（3.08） 0.607
抑癌基因 14（11.2） 5（8.33） 9（13.85） 0.329
TP53 3（2.4） 1（1.67） 2（3.08） 0.607
FAT1 8（6.4） 3（5） 5（7.69） 0.539
WT1 3（2.4） 1（1.67） 2（3.08） 0.607
染色质修饰基因 13（10.4） 6（10） 7（10.07） 0.888
ASXL1 4（3.2） 1（1.67） 3（4.62） 0.349
EZH2 40（3.2） 2（1.67） 2（3.08） 0.935
BCOR 7（5.6） 4（6.67） 3（4.62） 0.618
图1 DNMT3A突变背景下老年AML和年轻AML组常见共存基因突变 注：DNMT3A为甲基化转移酶3A；AML为急性髓系白血病
图2 DNMT3A突变背景下，老年AML和年轻AML患者共存基因突变发生情况。图a为2组常见的共存基因突变；图b为2组患者基因突变个数；图c为2组功能基因突变情况 注：DNMT3A为甲基化转移酶3A；AML为急性髓系白血病
表3 伴DNMT3A突变老年AML与年轻成人AML患者常见突变参数分析
突变基因 WBC（×109/L） P值 HB（g/L） P值 PLT（×109/L） P值 CR率 P值
FLT3-ITD 0.467 0.927 0.842 0.005
老年组 44.84（1.25~462） 81.41±20.13 53.5（6~470） 10.52%（2/19）
年轻组 63.15（1.98~239） 80.86±19.25 51.5（12~167） 57.87%（11/19）
NPM1 0.690 0.886 0.622 0.001
老年组 42.5（1.25~253） 81.76±22.07 58（19~325） 33.33%（9/27）
年轻组 57（1.28~239） 82.49±20.73 60（9~313） 74.35%（29/39）
PTPN11 1 0.241 0.048 1
老年组 43.82（1.80~177） 90.75±20.56 76（28~252） 66.67%（4/6）
年轻组 21.9（12.19~164.9） 74.33±14.05 33（19~35） 66.67%（4/6）
NRAS 0.482 0.368 0.655 1
老年组 36（1.75~170.83） 76.29±20.67 43（18~316） 66.67%（4/6）
年轻组 30.13（16.23~63） 85±13.35 51（21~313） 75%（6/8）
IDH1 0.625 0.371 0.913 0.315
老年组 19.79（0.94~90.91） 80.9±23.76 92.5（20~470） 25%（2/8）
年轻组 43.82（1.80~177） 92.17±23.37 107（28~252） 57.14%（4/7）
表4 FLT3-ITD及NPM1突变对伴DNMT3A突变老年AML部分临床参数的影响
临床参数 FLT3-ITD P值 NPM1 P值
突变型 野生型 突变型 野生型
WBC 44.84（1.25~462） 12.15（0.79~87.50） 0.003 42.5（1.25~253） 12.7（0.79~462） 0.453
HB 81.41±20.13 83.58±25.98 0.754 81.76±22.07 83.70±25.08 0.768
PLT 53.5（6~470） 55.5（20~316） 0.717 58（19~325） 55.5（6~470） 0.344
CR率 10.52%（2/19） 47.22%（17/36） 0.008 33.3%（9/27） 35.71%（10/28） 1
表5 TET2及IDH1突变对伴DNMT3A突变老年AML部分临床参数的影响
临床参数 TET2 P值 IDH1 P值
突变型 野生型 突变型 野生型
WBC 55.3（1.25~462） 29.4（0.79~253） 0.799 19.79（0.79~91.91） 23.89（1.25~462） 0.123
HB 78.46±17.9 83.19±25.31 0.539 80.5±27.22 86.11±25.45 0.472
PLT 63（19~120） 54（6~470） 0.938 92.5（20~470） 57.5（6~325） 0.580
CR率 42.85%（6/14） 41.9%（12/31） 1 25%（2/8） 36.17%（17/47） 0.7
表6 RUNX1及IDH2突变对伴DNMT3A突变老年AML部分临床参数的影响
临床参数 RUNX1 P值 IDH2 P值
突变型 野生型 突变型 野生型
WBC 14.9（1.85~64.67） 26.45（0.79~462） 0.407 75.27（5.9~253） 29（0.79~462） 0.493
HB 78.78±19.49 85.57±24.73 0.443 70±14.63 83.05±24.48 0.303
PLT 45（6~159） 58（19~470） 0.337 46.5（19~190） 56（6~470） 0.675
CR率 30.0%（3/10） 35.56%（16/45） 1 44.44%（4/9） 32.61%（15/46） 0.703
1
Krug U, Gale RP, Berdel WE, et al. Therapy of older persons with acute myeloid leukaemia [J]. Leuk Res, 2017, 60: 1-10.
2
Tsai CH, Hou HA, Tang JL, et al . Genetic alterations and their clinical implications in older patients with acute myeloid leukemia [J]. Leukemia, 2016, 30(7): 1485-1492.
3
Jeziskova I, Musilova M, Culen M, et al. Epigenetic guardian: a review of the DNA methyltransferase DNMT3A in acute myeloid leukaemia and clonal haematopoiesis [J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 5473197.
4
Guryanova OA, Shank K, Spitzer B, et al. DNMT3A mutations promote anthracycline resistance in acute myeloid leukemia via impaired nucleosome remodeling [J]. Nat Med, 2016, 22(12): 1488-1495.
5
Stone RM, Lindsley C. Genetics of acute myeloid leukemia in the elderly: mutation spectrum and clinical impact in intensively treated patients aged 75 years or older [J]. Haematologica, 2018, 103(11): 1853-1861.
6
刘洁, 华海应, 晁红颖, 等. 急性髓系白血病中DNMT3A p.R882的共存基因突变分析 [J]. 南京医科大学学报, 2020, 40(9): 1331-1337.
7
秦伟, 晁红颖, 蔡晓辉, 等. 伴NPM1突变的老年急性髓系白血病患者的共存基因突变分析[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(40): 3152-3157.
8
Green CL, Koo KK, Hills RK, et al. Prognostic significance of CEBPA mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with FLT3 and NPM1 mutations [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(16): 2739-2747.
9
张修文, 周民, 晁红颖, 等. 150例原发性血小板增多症患者CALR基因突变检测及临床观察[J]. 中华血液学杂志, 2015, 36(5): 378-382.
10
Xing S, Wang B, Gao Y, et al. Cytogenetics and associated mutation profile i patients with acute monocytic leukemia [J]. Int J Lab Hematol, 2019, 41(4): 485-492.
11
Cheng Z, Dai Y, Pang Y, et al. Importance of prognostic stratification via gene mutation analysis in elderly patients with acute myelogenous leukemia [J]. Int J Lab Hematol, 2019, 41(4): 461-471.
12
Yang XR, Shi JL, Zhang XP, et al. Biological and clinical influences of NPM1 in acute myeloid leukemia patients with DNMT3A mutations [J]. Cancer Manag Res, 2018(10): 2489-2497.
13
Zhao CX, Wang JM, Li JM, et al. Comparison of gene mutation spectra in younger and older Chinese acute myeloid leukemia patients and its prognostic value [J]. Gene, 2020, 770: 145344.
14
王卫敏, 李亚飞, 孙玲, 等. 基于二代测序的老年和年轻成人急性髓系白血病患者突变基因谱比较 [J]. 中国实验血液学杂志 ,2020, 28(1): 12-17.
15
Ohgami RS, Ma L, Merker JD, et al. Mutations in DNMT3A, U2AF1, and EZH2 identify intermediate-risk acute myeloid leukemia patients with poor outcome after CR1 [J]. Blood Cancer J, 2018, 8(1): 4.
16
Ahn JS, Kim HJ, Kim YK, et al. DNMT3A R882 mutation with FLT3-ITD positivity is an extremely poor prognostic factor in patients with normal-karyotype acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2016, 22(1): 61-70.
17
Renneville A, Boissel N, Nibourel O, et al. Clinical implications of DNMT3A mutations in a Southeast Asian cohort of acute myeloid leukaemia patients [J]. J Clin Pathol, 2017, 70(8): 669-676.
18
Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia [J]. N Engl J Med, 2016, 374(23): 2209-2221.
19
Sato H, Wheat JC, Steidl U, et al. DNMT3A and TET2 in the pre-leukemic phase of hematopoietic disorders [J]. Front Oncol, 2016, 6: 187.
20
Montalban-Bravo G, DiNardo CD. The role of IDH mutations in acute myeloid leukemia [J]. Future Oncol, 2018, 14(10): 979-993.
21
Wang R, Gao X, Yu L. Adverse prognostic effect of homozygous TET2 mutation on the relapse risk of acute myeloid leukemia in patients of normal karyotype [J]. Haematologica, 2015, 100(9): e351-353.
22
Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. The combination of NPM1, DNMT3A, and IDH1/2 mutations leads to inferior overall survival in AML [J]. Am J Hematol, 2019, 94(8): 913-920.
23
Yang X, Shi J, Zhang X, et al. Clinical and biological implications of IDH1/2 in acute myeloid leukemia with DNMT3Amut [J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 2457-2466.
24
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia [J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.
[1] 吴香敏, 吴鹏. 超声引导下收肌管阻滞联合腘动脉与膝关节后囊间隙阻滞在老年患者全膝关节置换术中的应用效果[J]. 中华损伤与修复杂志(电子版), 2023, 18(06): 516-522.
[2] 李凤仪, 李若凡, 高旭, 张超凡. 目标导向液体干预对老年胃肠道肿瘤患者术后血流动力学、胃肠功能恢复的影响[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 29-32.
[3] 晏晴艳, 雍晓梅, 罗洪, 杜敏. 成都地区老年转移性乳腺癌的预后及生存因素研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 636-638.
[4] 袁育韬, 邢金琳, 谢克飞, 殷凯. CT征象及BRAFV600E基因突变与甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的相关性[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 611-614.
[5] 李婷婷, 吴荷玉, 张悦, 程康, 张晓芳, 程娅婵. 复合保温策略在老年腹腔镜解剖性肝切除术中的应用研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(05): 522-525.
[6] 刘跃刚, 薛振峰. 腹腔镜腹股沟疝日间手术在老年患者中的安全性分析[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 711-714.
[7] 代格格, 杨丽, 胡媛媛, 周文婷. 手术室综合干预在老年腹股沟疝患者中的应用效果[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 759-763.
[8] 张汪, 徐淑英, 张爱华, 夏芬荣, 汪露. 手术室体温护理结合细节护理干预在老年腹股沟疝围手术期的应用效果[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(05): 635-638.
[9] 赵宏霞, 刘静, 李晓薇, 陈金婵, 汪志霞. 腹腔镜下经阴道子宫全切术联合阴道前后壁修补术治疗老年子宫脱垂效果[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(05): 561-565.
[10] 姜里蛟, 张峰, 周玉萍. 多学科诊疗模式救治老年急性非静脉曲张性上消化道大出血患者的临床观察[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 520-524.
[11] 单秋洁, 孙立柱, 徐宜全, 王之霞, 徐妍, 马浩, 刘田田. 中老年食管癌患者调强放射治疗期间放射性肺损伤风险模型构建及应用[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 388-393.
[12] 郭震天, 张宗明, 赵月, 刘立民, 张翀, 刘卓, 齐晖, 田坤. 机器学习算法预测老年急性胆囊炎术后住院时间探索[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(9): 955-961.
[13] 李永胜, 孙家和, 郭书伟, 卢义康, 刘洪洲. 高龄结直肠癌患者根治术后短期并发症及其影响因素[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(9): 962-967.
[14] 卓徐鹏, 刘颖, 任菁菁. 感染性疾病与老年人低蛋白血症的相关性研究进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(08): 896-899.
[15] 晏美娟, 邵礼晖. 高水平脂蛋白（a）与无“三高”老年人群小动脉硬化型脑小血管病的相关性研究[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2023, 17(05): 458-463.
阅读次数
全文


摘要

版权所有 中华医学会 中华医学电子音像出版社有限责任公司  京ICP备14006079号-1  网络出版服务许可证：(署)网出证(京)字第075号