A novel inflammatory marker and osteoarthritis: evidence from a large-scale retrospective cohort study with mediation analysis

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2025.12.004

Abstract

Abstract:

Objective

The C-reactive protein-to-lymphocyte ratio (CLR) is a novel inflammatory biomarker. However, the role of CLR in osteoarthritis (OA) remains unclear. Therefore, this study aimed to investigate the association between CLR and OA in American adults and explore potential mediating mechanisms.

Methods

Participants with complete CLR and OA diagnosis information from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2017~2020 were included in this study. The CLR was classified according to quartiles, with quartile 1 (Q1) having the lowest ratio and quartile 4 (Q4) having the highest. Weighted logistic regression analysis was used to investigate the association between the CLR and OA. Subgroup analyses were performed to verify the robustness of these findings. Additionally, counterfactual framework-based mediation analysis was conducted to explore the potential mediating roles of body mass index (BMI), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), and triglyceride-glucose index (TyG) in the association between CLR and OA.

Results

In total, 10319 participants aged ≥18 years were enrolled in the study, including 1640 OA patients and 8679 non-OA controls. There was a positive correlation between the CLR and OA. In the unadjusted model, compared with that in Q1, the osteoarthritis risk (odds ratio [OR]) for participants in Q2, Q3, and Q4 was 1.40 (95% confidence interval [CI]: 1.19~1.66), 1.74 (95%CI: 1.48~2.05), and 2.19 (95%CI: 1.87~2.57), respectively (all P＜0.001). In the fully adjusted model, the OR for Q4 was 1.33 (95% CI: 1.02~1.73, P=0.035). In continuous analyses, the fully adjusted OR for OA prevalence per ln-transformed increment in CLR was 1.06 (95%CI: 1.03~1.09, P＜0.001). Interaction tests showed that the effect of CLR on OA was significantly affected by total cholesterol (TC), history of cardiovascular disease (CVD), diabetes mellitus, and hypertension (P＜0.05). Mediation analysis revealed that BMI played a primary mediating role in the association between CLR and OA, with a mediation proportion of 56.24% (95%CI: 34.91~85.71), followed by hs-CRP (33.52%) and TyG (4.17%).

Conclusion

Using the NHANES data, this study revealed a positive correlation between the CLR and OA, with possible modifications by TC, history of CVD, diabetes mellitus, and hypertension. Mediation analysis results suggest that the effect of CLR on OA may be partially mediated by several factors, with BMI showing the most significant mediating role, indicating a potential "inflammation-obesity-osteoarthritis" biological pathway. These findings suggest that CLR may serve as a novel early-warning biomarker and provide new insights into the multifactorial etiology of OA. It is noteworthy that due to the cross-sectional design of this study, causal relationships and temporal sequences cannot be established. Future prospective cohort studies and mechanistic research are needed to validate these findings and elucidate the causal relationships and specific biological mechanisms between CLR and OA.

Key words: C-reactive protein, Lymphocyte, Osteoarthritis, NHANES

Huiyong Ren, Shuai Cao, Shaolong Zhang. A novel inflammatory marker and osteoarthritis: evidence from a large-scale retrospective cohort study with mediation analysis[J]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2025, 19(12): 899-911.

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Figures/Tables 8

	Q1	Q2	Q3	Q4	P值
年龄（岁， $x ¯$ ±s）	42.46±16.77	47.30±17.14	49.10±17.11	48.37±16.59	＜0.001
性别[例（%）]					＜0.001
男性	1300（50.40）	1380（53.50）	1257（48.73）	1063（41.21）
女性	1279（49.60）	1200（46.50）	1323（51.27）	1517（58.79）
种族[例（%）]					0.007
墨西哥裔美国人	205（7.96）	228（8.84）	266（10.31）	261（10.10）
非西班牙裔黑人	236（9.16）	244（9.44）	270（10.46）	304（11.77）
非西班牙裔白人	1601（62.08）	1711（66.30）	1563（60.58）	1623（62.90）
其他	537（20.81）	397（15.42）	481（18.65）	392（15.23）
教育程度[例（%）]					＜0.001
高中以下	64（2.48）	106（4.09）	80（3.10）	83（3.20）
高中同等学历	769（29.83）	784（30.41）	1009（39.10）	988（38.28）
高中以上	1746（67.70）	1690（65.50）	1491（57.81）	1509（58.52）
婚姻状况[例（%）]					0.013
丧偶/离异/分居/未婚	1054（40.87）	1003（38.88）	951（36.86）	874（33.87）
已婚/同居	1525（59.13）	1577（61.12）	1629（63.14）	1706（66.13）
心血管疾病[例（%）]					＜0.001
是	89（3.44）	190（7.35）	270（10.48）	289（11.20）
否	2490（96.57）	2390（92.65）	2310（89.52）	2291（88.80）
吸烟状况[例（%）]					0.004
从不	564（60.64）	1590（61.64）	1442（55.88）	1453（56.34）
曾经	570（22.09）	634（24.57）	649（25.14）	708（27.46）
现在	445（17.27）	356（13.79）	489（18.98）	419（16.20）
糖尿病[例（%）]					＜0.001
是	156（6.06）	271（10.52）	414（16.06）	570（22.10）
否	2423（93.94）	2309（89.48）	2166（83.94）	2010（77.90）
高血压[例（%）]					＜0.001
是	714（27.69）	825（31.96）	1140（44.17）	1249（48.39）
否	1865（72.31）	1755（68.04）	1440（55.83）	1331（51.61）
BMI [kg/m²，例（%）]					＜0.001
＜24	1076（41.74）	582（22.55）	356（13.81）	270（10.45）
≥24	1503（58.26）	1998（77.45）	2224（86.20）	2310（89.55）
中风[例（%）]					0.001
是	28（1.09）	80（3.09）	102（3.97）	83（3.23）
否	2551（98.91）	2500（96.91）	2478（96.04）	2497（96.77）
饮酒量[例（%）]					0.001
无	234（9.07）	214（8.30）	194（7.51）	239（9.27）
轻	1116（43.25）	1303（50.51）	1132（43.89）	1078（41.76）
中	586（22.72）	455（17.65）	585（22.69）	691（26.77）
重	643（24.96）	608（23.54）	669（25.92）	572（22.21）
体力活动（MET-h/周， $x ¯$ ±s）	6768.05±8411.06	6151.82±7603.26	5893.01±7268.86	4889.84±6887.92	0.001
血糖（mg/dl， $x ¯$ ±s）	103.08±21.61	107.68±26.02	112.83±36.01	113.48±36.10	＜0.001
ALT（U/L， $x ¯$ ±s）	21.53±15.41	23.05±16.73	23.74±16.09	24.53±21.01	0.001
AST（U/L， $x ¯$ ±s）	22.46±13.74	21.89±11.78	22.25±12.50	23.19±17.37	0.212
BUN（mg/dl， $x ¯$ ±s）	14.27±4.60	15.12±4.99	14.98±5.19	14.67±5.76	0.001
TC（mg/dl， $x ¯$ ±s）	182.60±37.69	189.86±39.82	193.98±42.82	189.44±37.45	＜0.001
HDL（mg/dl， $x ¯$ ±s）	58.20±15.28	54.07±15.71	51.97±15.33	50.59±14.23	＜0.001
LDL（mg/dl， $x ¯$ ±s）	104.03±31.29	113.98±34.33	110.67±38.46	114.48±33.73	＜0.001

	Q1	Q2	Q3	Q4	P值
年龄（岁， $x ¯$ ±s）	42.46±16.77	47.30±17.14	49.10±17.11	48.37±16.59	＜0.001
性别[例（%）]					＜0.001
男性	1300（50.40）	1380（53.50）	1257（48.73）	1063（41.21）
女性	1279（49.60）	1200（46.50）	1323（51.27）	1517（58.79）
种族[例（%）]					0.007
墨西哥裔美国人	205（7.96）	228（8.84）	266（10.31）	261（10.10）
非西班牙裔黑人	236（9.16）	244（9.44）	270（10.46）	304（11.77）
非西班牙裔白人	1601（62.08）	1711（66.30）	1563（60.58）	1623（62.90）
其他	537（20.81）	397（15.42）	481（18.65）	392（15.23）
教育程度[例（%）]					＜0.001
高中以下	64（2.48）	106（4.09）	80（3.10）	83（3.20）
高中同等学历	769（29.83）	784（30.41）	1009（39.10）	988（38.28）
高中以上	1746（67.70）	1690（65.50）	1491（57.81）	1509（58.52）
婚姻状况[例（%）]					0.013
丧偶/离异/分居/未婚	1054（40.87）	1003（38.88）	951（36.86）	874（33.87）
已婚/同居	1525（59.13）	1577（61.12）	1629（63.14）	1706（66.13）
心血管疾病[例（%）]					＜0.001
是	89（3.44）	190（7.35）	270（10.48）	289（11.20）
否	2490（96.57）	2390（92.65）	2310（89.52）	2291（88.80）
吸烟状况[例（%）]					0.004
从不	564（60.64）	1590（61.64）	1442（55.88）	1453（56.34）
曾经	570（22.09）	634（24.57）	649（25.14）	708（27.46）
现在	445（17.27）	356（13.79）	489（18.98）	419（16.20）
糖尿病[例（%）]					＜0.001
是	156（6.06）	271（10.52）	414（16.06）	570（22.10）
否	2423（93.94）	2309（89.48）	2166（83.94）	2010（77.90）
高血压[例（%）]					＜0.001
是	714（27.69）	825（31.96）	1140（44.17）	1249（48.39）
否	1865（72.31）	1755（68.04）	1440（55.83）	1331（51.61）
BMI [kg/m²，例（%）]					＜0.001
＜24	1076（41.74）	582（22.55）	356（13.81）	270（10.45）
≥24	1503（58.26）	1998（77.45）	2224（86.20）	2310（89.55）
中风[例（%）]					0.001
是	28（1.09）	80（3.09）	102（3.97）	83（3.23）
否	2551（98.91）	2500（96.91）	2478（96.04）	2497（96.77）
饮酒量[例（%）]					0.001
无	234（9.07）	214（8.30）	194（7.51）	239（9.27）
轻	1116（43.25）	1303（50.51）	1132（43.89）	1078（41.76）
中	586（22.72）	455（17.65）	585（22.69）	691（26.77）
重	643（24.96）	608（23.54）	669（25.92）	572（22.21）
体力活动（MET-h/周， $x ¯$ ±s）	6768.05±8411.06	6151.82±7603.26	5893.01±7268.86	4889.84±6887.92	0.001
血糖（mg/dl， $x ¯$ ±s）	103.08±21.61	107.68±26.02	112.83±36.01	113.48±36.10	＜0.001
ALT（U/L， $x ¯$ ±s）	21.53±15.41	23.05±16.73	23.74±16.09	24.53±21.01	0.001
AST（U/L， $x ¯$ ±s）	22.46±13.74	21.89±11.78	22.25±12.50	23.19±17.37	0.212
BUN（mg/dl， $x ¯$ ±s）	14.27±4.60	15.12±4.99	14.98±5.19	14.67±5.76	0.001
TC（mg/dl， $x ¯$ ±s）	182.60±37.69	189.86±39.82	193.98±42.82	189.44±37.45	＜0.001
HDL（mg/dl， $x ¯$ ±s）	58.20±15.28	54.07±15.71	51.97±15.33	50.59±14.23	＜0.001
LDL（mg/dl， $x ¯$ ±s）	104.03±31.29	113.98±34.33	110.67±38.46	114.48±33.73	＜0.001

	未调整模型	调整模型Ⅰ	调整模型Ⅱ	调整模型Ⅲ
CLR	1.08（1.06，1.10）	1.06（1.04，1.08）	1.06（1.03，1.09）	1.06（1.03，1.09）
CLR分位
Q1	1（Reference）	1（Reference）	1（Reference）	1（Reference）
Q2	1.40（1.19，1.66）	1.08（0.90，1.29）	1.12（0.86，1.45）	1.14（0.88，1.48）
Q3	1.74（1.48，2.05）	1.32（1.11，1.59）	1.13（0.88，1.47）	1.10（0.85，1.44）
Q4	2.19（1.87，2.57）	1.64（1.37，1.95）	1.35（1.04，1.75）	1.33（1.02，1.73）

	未调整模型	调整模型Ⅰ	调整模型Ⅱ	调整模型Ⅲ
CLR	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001
CLR分位
Q1	1	1	1	1
Q2	＜0.001	0.431	0.398	0.337
Q3	＜0.001	0.002	0.340	0.463
Q4	＜0.001	＜0.001	0.025	0.035

路径	中介变量	β值	标准误	95% CI	P值
路径a（暴露→中介）
CLR→BMI	BMI	0.245	0.052	（0.143，0.347）	＜0.001
CLR→hs-CRP	hs-CRP	0.412	0.078	（0.259，0.565）	＜0.001
CLR→TyG	TyG	0.089	0.028	（0.034，0.144）	0.002
路径b（中介→结局）^a
BMI→关节炎	BMI	0.280	0.045	（0.192，0.368）	＜0.001
hs-CRP→关节炎	hs-CRP	0.180	0.062	（0.058，0.302）	0.003
TyG→关节炎	TyG	0.150	0.053	（0.046，0.254）	0.004
路径c'（直接效应）^a
CLR→关节炎（校正BMI）	BMI	0.101	0.039	（0.025，0.177）	0.012
CLR→关节炎（校正hs-CRP）	hs-CRP	0.173	0.095	（-0.011，0.356）	0.068
CLR→关节炎（校正TyG）	TyG	0.335	0.073	（0.189，0.472）	＜0.001

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