乳腺癌组织肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤浸润转移的临床及病理关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.18.002

中华临床医师杂志(电子版) ›› 2017, Vol. 11 ›› Issue (18) : 2217 -2222. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.18.002

所属专题：文献；

临床论著

乳腺癌组织肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤浸润转移的临床及病理关系

李旭¹, 黄尚科², 王玉珍¹^,^†(

), 赵新汉², 廖子君¹, 张茜¹, 郑琪³, 韩丕华⁴, 黄颖楠⁵, 周菁¹

^1. 710061　西安，陕西省肿瘤医院内一科
^2. 710061　西安，西安交通大学附属第一医院肿瘤科
^4. 710061　西安，陕西省肿瘤医院乳腺科
^5. 710061　西安，陕西省肿瘤医院病理科

收稿日期:2017-06-28 出版日期:2017-09-15
通信作者: 王玉珍
基金资助:
陕西省卫生和计划生育委员会科研项目(2014D15); 陕西省自然科学基金项目(2015JM8394)

Relationship of tumor-associated macrophages with tumor invasion and metastasis in breast cancer

Xu Li¹, Shangke Huang², Yuzhen Wang¹^,^†(), Xinhan Zhao², Zijun Liao¹, Qian Zhang¹, Peihua Han³, Yinnan Huang⁴, Qin Zhou⁵

^1. Department of Oncology, Tumor Hospital of Shaanxi Province, Xi′an 710061, China
^2. Department of Medical Oncology, the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University, 710061 Xi′an, China
^3. Department of Breast Surgery, Tumor Hospital of Shaanxi Province, Xi′an 710061, China
^4. Department of Pathology, Tumor Hospital of Shaanxi Province, Xi′an 710061, China

Received:2017-06-28 Published:2017-09-15
Corresponding author: Yuzhen Wang
About author:
Corresponding author: Wang Yuzhen, Email: wangyuzhen66@sinc.com

全文 ( ) 下载PDF ( ) 导出引用

引用本文：

李旭, 黄尚科, 王玉珍, 赵新汉, 廖子君, 张茜, 郑琪, 韩丕华, 黄颖楠, 周菁. 乳腺癌组织肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤浸润转移的临床及病理关系[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2017, 11(18): 2217-2222.

Xu Li, Shangke Huang, Yuzhen Wang, Xinhan Zhao, Zijun Liao, Qian Zhang, Peihua Han, Yinnan Huang, Qin Zhou. Relationship of tumor-associated macrophages with tumor invasion and metastasis in breast cancer[J]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2017, 11(18): 2217-2222.

目的

通过检测乳腺癌肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及肿瘤浸润转移分子，分析其临床病理特征及其与肿瘤浸润转移的关系。

方法

应用免疫组化（SP）检测80例从2015年1月至2016年8月来自陕西省肿瘤医院乳腺癌患者癌组织及癌旁组织中CD68、TGF-β1、uPA及MMP-9蛋白的表达，采用χ²检验及Fisher检验分析CD68、TGF-β1、uPA及MMP-9蛋白与乳腺癌临床病理特征的关系，并采用列联分析明确其相关性。

结果

乳腺癌中CD68阳性表达率65.00%（52/80），TGF-β1阳性表达率57.50%（46/80），uPA阳性表达率56.25%（45/80）、MMP-9阳性表达率48.75%（39/80），均分别明显高于乳腺癌癌旁组织的8.75%（7/80）、10.00%（8/80）、12.50%（10/80）、11.25%（9/80），差异具有统计学意义（P均<0.001）。乳腺癌组织中CD68、TGF-β1、uPA、MMP-9蛋白的表达与肿瘤TNM分期及有无淋巴结转移密切相关（P值分别为0.038、0.033、0.017、0.025；0.004、0.037、0.005、0.038），尚未见其与年龄、临床病理类型相关。相关性分析表明CD68和TGF-β1、uPA在乳腺癌组织中的表达呈正相关（r=0.588，P<0.001；r=0.357，P=0.001）。

结论

乳腺癌患者组织中TAMs高表达，其与肿瘤浸润转移及淋巴结转移密切相关，TAMs可能是乳腺癌预后不良的重要标志及乳腺癌侵袭、转移过程的重要靶点。

关键词: 乳腺癌, 肿瘤相关巨噬细胞, 浸润

Objective

To investigate the relationship of breast cancer associated macrophages (TAMs) with clinicopathological characteristics in breast cancer, including tumor invasion and metastasis.

Methods

Eighty breast cancer tissues and matched tumor adjacent breast tissues were collected from patients treated at the Tumor Hospital of Shaanxi Province from January 2015 to August 2016. All the tissue samples were subjected to immunohistochemical staining for CD68, TGF-β1, uPA, and MMP-9, and their relationship or correlation with clinicopathological characteristics was identify by the chi-square test or Fisher exact test.

Results

The positive expression rates of CD68, TGF-β1, uPA, and MMP-9 in breast cancer were 65.00% (52/80), 57.50% (46/80), 56.25% (45/80), and 48.75% (39/80), respectively, all of which were significantly higher than those in matched tumor adjacent breast tissues [8.75% (7/80), 10% (8/80), 12.5% (10/80), and 11.25% (9/80), respectively; P<0.001]. The positive expression rates of CD68, TGF-β1, uPA, and MMP-9 were related closely to tumor TNM stage and lymph node metastasis (P=0.038, 0.033, 0.017, and 0.025; P=0.004, 0.037, 0.005, and 0.038), respectively, but were not associated with patient age or tumor clinicaopathological type. The correlation analysis showed that there was a positive correlation between the expression of CD68, TGF-β1, and uPA in breast cancer tissues (r=0.588, P<0.001; r=0.357, P=0.001).

Conclusion

TAMs are highly expressed in breast cancer tissues and closely related to tumor invasion and lymph node metastasis. TAMs may be important in tumor invasion and metastasis and can be an important marker of poor prognosis in breast cancer.

Key words: Breast cancer, Tumor-associated macrophages, Invasion

图1~8 CD68、TGF-β1、uPA、MMP-9分别在乳腺癌及癌旁组织中免疫组化结果（代表性染色，×200），标尺为50 μm

表1 乳腺癌及癌旁组织中CD68、TGF-β1、u-PA、MMP-9的阳性表达[%（例）]

组织	例数	CD68	TGF-β1	uPA	MMP-9
癌组织	80	65.00（52）	57.50（46）	56.25（45）	48.75（39）
癌旁组织	80	8.75（7）	10.00（8）	12.50（10）	11.25（9）
χ²值	?	54.372	40.363	33.939	26.786
P值	?	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表1 乳腺癌及癌旁组织中CD68、TGF-β1、u-PA、MMP-9的阳性表达[%（例）]

组织	例数	CD68	TGF-β1	uPA	MMP-9
癌组织	80	65.00（52）	57.50（46）	56.25（45）	48.75（39）
癌旁组织	80	8.75（7）	10.00（8）	12.50（10）	11.25（9）
χ²值	?	54.372	40.363	33.939	26.786
P值	?	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表2 不同临床病例参数下CD68、TGF-β1、uPA及MMP-9在乳腺癌组织中的表达[例（%）]

临床病理参数		例数	CD68（＋）	χ²值	P值	TGF-β1（＋）	χ²值	P值	uPA（＋）	χ²值	P值	MMP-9 （＋）	χ²值	P值
年龄		?	?	0.466	0.495	?	1.42	0.234	?	0.67	0.412	?	1.15	0.700
?	≤45岁	22	13（59.1）	?	?	15（68.2）	?	?	14（63.6）	?	?	13（59.1）	?	?
?	>45岁	58	39（67.2）	?	?	31（53.4）	?	?	31（53.4）	?	?	26（44.8）	?	?
病理类型		?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	HER2过表达型	10	7（70.0）	-	1.0	7（70.0）	-	0.65	7（70.0）	-	1.0	5（50.0）	-	0.65
?	三阴基底样型	10	6（60.0）	?	?	5（50.0）	?	?	8（80.0）	?	?	7（70.0）	?	?
?	Luminal B型	30	21（70.0）	0.66	0.417	14（46.7）	2.44	0.118	16（53.3）	0.27	0.606	11（36.7）	1.68	0.194
?	Luminal A型	30	18（60.0）	?	?	20（66.6）	?	?	14（46.7）	?	?	16（53.3）	?	?
TNM分期		?	?	4.30	0.038	?	4.57	0.033	?	5.66	0.017	?	4.99	0.025
?	Ⅰ＋Ⅱ期	36	19（52.8）	?	?	16（44.4）	?	?	15（41.7）	?	?	10（27.8）	?	?
?	Ⅲ＋Ⅳ期	44	33（75.0）	?	?	30（68.2）	?	?	30（68.2）	?	?	29（65.9）	?	?
淋巴结转移		?	?	8.37	0.004	?	4.33	0.037	?	7.80	0.005	?	4.29	0.038
?	有	46	36（73.1）	?	?	31（67.4）	?	?	32（69.6）	?	?	27（58.7）	?	?
?	无	34	16（47.1）	?	?	15（44.1）	?	?	13（38.2）	?	?	12（35.3）	?	?

表2 不同临床病例参数下CD68、TGF-β1、uPA及MMP-9在乳腺癌组织中的表达[例（%）]

临床病理参数		例数	CD68（＋）	χ²值	P值	TGF-β1（＋）	χ²值	P值	uPA（＋）	χ²值	P值	MMP-9 （＋）	χ²值	P值
年龄		?	?	0.466	0.495	?	1.42	0.234	?	0.67	0.412	?	1.15	0.700
?	≤45岁	22	13（59.1）	?	?	15（68.2）	?	?	14（63.6）	?	?	13（59.1）	?	?
?	>45岁	58	39（67.2）	?	?	31（53.4）	?	?	31（53.4）	?	?	26（44.8）	?	?
病理类型		?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?	?
?	HER2过表达型	10	7（70.0）	-	1.0	7（70.0）	-	0.65	7（70.0）	-	1.0	5（50.0）	-	0.65
?	三阴基底样型	10	6（60.0）	?	?	5（50.0）	?	?	8（80.0）	?	?	7（70.0）	?	?
?	Luminal B型	30	21（70.0）	0.66	0.417	14（46.7）	2.44	0.118	16（53.3）	0.27	0.606	11（36.7）	1.68	0.194
?	Luminal A型	30	18（60.0）	?	?	20（66.6）	?	?	14（46.7）	?	?	16（53.3）	?	?
TNM分期		?	?	4.30	0.038	?	4.57	0.033	?	5.66	0.017	?	4.99	0.025
?	Ⅰ＋Ⅱ期	36	19（52.8）	?	?	16（44.4）	?	?	15（41.7）	?	?	10（27.8）	?	?
?	Ⅲ＋Ⅳ期	44	33（75.0）	?	?	30（68.2）	?	?	30（68.2）	?	?	29（65.9）	?	?
淋巴结转移		?	?	8.37	0.004	?	4.33	0.037	?	7.80	0.005	?	4.29	0.038
?	有	46	36（73.1）	?	?	31（67.4）	?	?	32（69.6）	?	?	27（58.7）	?	?
?	无	34	16（47.1）	?	?	15（44.1）	?	?	13（38.2）	?	?	12（35.3）	?	?

表3 乳腺癌组织CD68（＋）与TGF-β1（＋）的相关性

CD68	例数	TGF-β1		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	41	11	0.210	0.588	<0.001
阴性	28	5	23	0.210	0.588	<0.001

表3 乳腺癌组织CD68（＋）与TGF-β1（＋）的相关性

CD68	例数	TGF-β1		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	41	11	0.210	0.588	<0.001
阴性	28	5	23	0.210	0.588	<0.001

表4 乳腺癌组织CD68（＋）与uPA（＋）的相关性

CD68	例数	uPA		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	36	16	0.230	0.357	0.001
阴性	28	9	19	0.230	0.357	0.001

表4 乳腺癌组织CD68（＋）与uPA（＋）的相关性

CD68	例数	uPA		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	36	16	0.230	0.357	0.001
阴性	28	9	19	0.230	0.357	0.001

表5 乳腺癌组织CD68（＋）与MMP-9（＋）的相关性

CD68	例数	MMP-9		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	26	26	0.053^a	0.034	0.764^b
阴性	28	13	15	0.053^a	0.034	0.764^b

表5 乳腺癌组织CD68（＋）与MMP-9（＋）的相关性

CD68	例数	MMP-9		P₁值	r	P₂值
CD68	例数	阳性	阴性	P₁值	r	P₂值
阳性	52	26	26	0.053^a	0.034	0.764^b
阴性	28	13	15	0.053^a	0.034	0.764^b

[1]	Coffelt SB, Hughes R, Lewis CE. Tumor-associated macrophages: effectors of angiogenesis and tumor progression [J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1796(1): 11-18.
[2]	Zhu J, Zhi Q, Zhou BP, et al. The Role of Tumor Associated Macrophages in the Tumor Microenvironment: Mechanism and Functions [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2016, 16(9): 1133-1141.
[3]	Riabov V, Gudima A, Wang N, et al. Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis [J]. Front Physiol, 2014, 5: 75.
[4]	Nielsen SR, Schmid MC. Macrophages as Key Drivers of Cancer Progression and Metastasis [J]. Mediators Inflamm, 2017, 2017: 9624760.
[5]	Petty AJ, Yang Y. Tumor-associated macrophages: implications in cancer immunotherapy [J]. Immunotherapy, 2017, 9(3): 289-302.
[6]	Zhang H, Wang ZW, Wu HB, et al.Transforming growth factor-β1 induces matrix metalloproteinase-9 expression in rat vascular smooth muscle cells via ROS-dependent ERK-NF-κB pathways [J]. Mol Cell Biochem, 2013, 375(1-2): 11-21.
[7]	Tobar N, Villar V, Santibanez JF. ROS-NFkappaB mediates TGF-beta1-induced expression of urokinase-type plasminogen activator, matrix metalloproteinase-9 and cell invasion [J]. Mol Cell Biochem, 2010, 340(1-2): 195-202.
[8]	Bagul N, Roy S, Ganjre A, et.al. Quantitative Assessment of Tumor Associated Macrophages in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Using CD68 Marker: An Immunohistochemical Study [J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(4): ZC81-4.
[9]	Szebeni GJ, Vizler C, Kitajka K, et al. Inflammation and Cancer: Extra- and Intracellular Determinants of Tumor-Associated Macrophages as Tumor Promoters [J]. Mediators Inflamm, 2017: 9294018.
[10]	Galdiero MR, Marone G, Mantovani A. Cancer Inflammation and Cytokines [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2017. [Epub ahead of print]
[11]	Solinas Q, Germano G, Mantovani A, et al. Tumor-associated macrophages (TAM) asmajor players of the cancer-related inflammation [J]. Leukoc Biol, 2009, 86(5): 1065-1073.
[12]	Song W, Mazzieri R, Yang T, et al. Translational Significance for Tumor Metastasis of Tumor-Associated Macrophages and Epithelial-Mesenchymal Transition [J]. Front Immunol, 2017, 8: 1106.
[13]	Hollmén M, Karaman S, Schwager S, et al. G-CSF regulates macrophage phenotype and associates with poor overall survival in human triple-negative breast cancer [J]. Oncoimmunology, 2015, 5(3): e1115177.
[14]	李颜君, 杨黎, 王丽萍, 等. 巨噬细胞集落刺激因子极化巨噬细胞及促进非小细胞肺癌的侵袭和转移 [J]. 中华肿瘤杂志, 2017, 39(6): 412-418.
[15]	Lindsten T, Hedbrant A, Ramberg A, et al. Effect of macrophages on breast cancer cell proliferation, and on expression of hormone receptors, uPAR and HER-2 [J]. Int J Oncol, 2017. [Epub ahead of print]
[16]	Illemann M, Laerum OD, Hasselby JP, et al. Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) on tumor-associated macrophages is a marker of poor prognosis in colorectal cancer [J]. Cancer Med, 2014, 3(4): 855-864.
[17]	Santibanez JF, Obradović H, Kukolj T, et al. Transforming growth factor-β, matrix metalloproteinases, and urokinase-type plasminogen activator interaction in the cancer epithelial to mesenchymal transition [J]. Dev Dyn, 2017. [Epub ahead of print]
[18]	Vinnakota K, Zhang Y, Selvanesan BC, et al. M2-like macrophages induce colon cancer cell invasion via matrix metalloproteinases [J]. J Cell Physiol, 2017, 232(12): 3468-3480.
[19]	李玲玲, 王霞. 肿瘤相关巨噬细胞在乳腺浸润性导管癌中的表达及临床意义 [J]. 滨州医学院学报, 2017, 40(1): 7-10.
[20]	王丽, 杨帆, 孔祥顺, 等. uPA、PAI-1表达与乳腺癌及预后的相关性分析 [J]. 解放军预防医学杂志, 2016, 34(4): 528-530.
[21]	Lang DS, Marwitz S, Heilenkötter U, et al. Transforming growth factor-beta signaling leads to uPA/PAI-1 activation and metastasis: a study on human breast cancer tissues [J]. Pathol Oncol Res, 2014, 20(3): 727-732.

[1]	邵华, 那子悦, 荆慧, 李博, 王秋程, 程文. 术前经皮超声造影对乳腺癌腋窝前哨淋巴结转移及负荷的诊断价值[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(08): 849-853.
[2]	张旭, 徐建平, 苏冬明, 王彩芬, 王大力, 张文智. 男性乳腺肿块的超声造影特征[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(08): 854-859.
[3]	康一坤, 袁芃. 三阴性乳腺癌分子遗传学及临床特征研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2023, 17(05): 290-293.
[4]	王亚萍, 樊菁, 侯牛牛, 凌瑞. 肿瘤浸润性淋巴细胞在HER-2阳性早期乳腺癌中的临床意义[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2023, 17(04): 203-209.
[5]	韩春颖, 王婷婷, 李艳艳, 朴金霞. 子宫内膜癌患者淋巴管间隙浸润预测因素研究现状[J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(04): 403-409.
[6]	李雄雄, 周灿, 徐婷, 任予, 尚进. 初诊导管原位癌伴微浸润腋窝淋巴结转移率的Meta分析[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(06): 466-474.
[7]	冯冰, 邹秋果, 梁振波, 卢艳明, 曾奕, 吴淑苗. 老年非特殊型浸润性乳腺癌超声征象与分子生物学指标的临床研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 48-51.
[8]	栗艳松, 冯会敏, 刘明超, 刘泽鹏, 姜秋霞. STIP1在三阴性乳腺癌组织中的表达及临床意义研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 52-56.
[9]	马伟强, 马斌林, 吴中语, 张莹. microRNA在三阴性乳腺癌进展中发挥的作用[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 111-114.
[10]	王勇, 黄铁模, 于守君. RPS21在肝细胞癌中的表达及与免疫浸润和预后的关系研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(04): 413-417.
[11]	程亚飞, 任长远, 李海马, 孙恺, 马亚群. FSTL1基因在胶质瘤发展中作用的研究[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2023, 09(04): 206-215.
[12]	刘飞, 王影新, 马骍, 辛灵, 程元甲, 刘倩, 王悦, 张军军. 不同介质腔内心电图定位技术在乳腺癌上臂输液港植入术中应用的随机对照研究[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(07): 760-764.
[13]	岳瑞雪, 孔令欣, 郝鑫, 杨进强, 韩猛, 崔国忠, 王建军, 张志生, 孔凡庭, 张维, 何文博, 李现桥, 周新平, 徐东宏, 胡崇珠. 乳腺癌HER2蛋白表达水平预测新辅助治疗疗效的真实世界研究[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(07): 765-770.
[14]	牛文博, 吴凤鹏, 刘月平, 周超熙, 张娟, 胡旭华, 李保坤, 王贵英. 新辅助放化疗对局部进展期直肠癌疗效及肿瘤免疫微环境变化的研究[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(05): 519-523.
[15]	李燕, 姚毅冰, 毛志远, 于海燕, 刘昕, 樊再雯. NCAPH在肺鳞癌中表达的临床意义及与免疫微环境浸润的关系[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(04): 446-454.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Relationship of tumor-associated macrophages with tumor invasion and metastasis in breast cancer

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Relationship of tumor-associated macrophages with tumor invasion and metastasis in breast cancer