错配修复蛋白表达与乳腺癌新辅助化疗效果的关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2020.12.006

中华临床医师杂志(电子版) ›› 2020, Vol. 14 ›› Issue (12) : 981 -987. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2020.12.006

所属专题：文献；

临床研究

错配修复蛋白表达与乳腺癌新辅助化疗效果的关系

李诚¹, 蔡园园², 韩桂燕³, 王楠², 王慧³, 张玉萍³, 王明臣², 郝福荣⁴^,^†(

), 张云香³

^1. 作者单位；264003　山东烟台，烟台毓璜顶医院莱山分院放疗科
^2. 261041　山东潍坊，潍坊市人民医院放疗科
^3. 261041　山东潍坊，潍坊市人民医院病理科
^4. 261041　山东潍坊，潍坊市人民医院放疗科；261041　山东潍坊，潍坊市放射物理与肿瘤放射生物学重点实验室

收稿日期:2020-06-27 出版日期:2020-12-15
通信作者: 郝福荣
基金资助:
山东省自然科学基金(ZR2009CM081)

Association between MMR protein expression and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

Cheng Li¹, Yuanyuan Cai², Guiyan Han³, Nan Wang², Hui Wang³, Yuping Zhang³, Mingchen Wang², Furong Hao⁴^,^†(), Yunxiang Zhang³

^1. Department of Radiation Oncology, Laishan Branch of Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264003, China;
^2. Department of Radiation Oncology, Weifang People's Hospital, Weifang 261041, China
^3. Department of Pathology, Weifang People's Hospital, Weifang 261041, China
^4. Department of Radiation Oncology, Weifang People's Hospital, Weifang 261041, China; Department of Pathology, Weifang People's Hospital, Weifang 261041, China

Received:2020-06-27 Published:2020-12-15
Corresponding author: Furong Hao

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引用本文：

李诚, 蔡园园, 韩桂燕, 王楠, 王慧, 张玉萍, 王明臣, 郝福荣, 张云香. 错配修复蛋白表达与乳腺癌新辅助化疗效果的关系[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2020, 14(12): 981-987.

Cheng Li, Yuanyuan Cai, Guiyan Han, Nan Wang, Hui Wang, Yuping Zhang, Mingchen Wang, Furong Hao, Yunxiang Zhang. Association between MMR protein expression and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J]. Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition), 2020, 14(12): 981-987.

目的

探究错配修复（MMR）蛋白表达与乳腺癌新辅助化疗（NACT）疗效的关系。

方法

收集潍坊市人民医院2016年1月1日至2018年10月31日53例行NACT治疗的乳腺癌患者临床病理资料，采用组织芯片（TMAs）技术、免疫组织化学（IHC）方法检测NACT前乳腺癌组织4种MMR蛋白（MSH2、MSH6、PMS2、MLH1）表达水平。Miller/Payne分级G5定义为病理完全缓解（pCR），G2~4定义为部分缓解（PR），G1定义为稳定（SD）。应用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。

结果

53例乳腺癌患者NACT疗效：pCR（G5）10例（18.9％），PR（G2~4）36例（67.9％），SD（G1）7例（13.2％）。IHC结果显示：53例患者MSH2、MSH6、PMS2、MLH1蛋白均表达阳性，未发现错配修复缺陷患者。患者各临床T分期间MSH6蛋白表达强度构成比具有统计学差异（χ²=6.09，P=0.04），患者各年龄、月经状态、临床T分期、淋巴结状态、雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2、Ki-67指数、分子分型间MSH2、PMS2及MLH1蛋白表达强度构成比差异均无统计学意义（P＞0.05）。乳腺癌NACT疗效与MLH1（r=0.40，P=0.00）、MSH6（r=0.37，P=0.01）蛋白表达强度呈正相关关系，而与MSH2、PMS2蛋白表达强度无相关性（P＞0.05）。

结论

乳腺癌活检组织MSH6、MLH1蛋白表达增强提示更好的NACT疗效，值得进一步研究。

关键词: 乳腺癌, 新辅助化疗, 组织芯片, 错配修复, Miller/Payne分级

Objective

To investigate the association between the efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NACT) and the expression of mismatch repair (MMR) proteins in breast cancer.

Methods

The clinicopathological data of 53 breast cancer patients treated with NACT from January 1, 2016 to October 31, 2018 in Weifang People's Hospital were collected, and MMR (MSH2, MSH6, PMS2, and MLH1) in pretreatment biopsies of these patients were assessed by immunohistochemistry (IHC) in tissue microarrays (TMAs). Responses to NACT were classified as pathological complete response (pCR; grade 5), partial response (PR; grades 2-4), and stable disease (SD; grade 1) according to the Miller/Payne system. The results were analyzed using SPSS 22.0 statistical software.

Results

Of the 53 breast cancer patients included, 10 (18.9%) achieved pCR (G5), 36 (67.9%) achieved PR (G2-4), and 7 (13.2%) achieved SD (G1). IHC analysis revealed that MSH2, MSH6, PMS2, and MLH1 proteins were all expressed positively in the 53 breast cancer patients and none of them were MMR-deficient. In terms of the relationship with tumor stage, the expression of MSH6 showed a statistical difference among different clinical stages (χ²=6.09, P=0.04). Age, menstrual status, clinical tumor stage, nodal status, ER, PR, HER2, Ki-67, and molecular subtypes had no significant association with the expression of MSH2, PMS2, and MLH1 (P＞0.05). The efficacy of NACT was positively associated with MLH1 (r=0.40, P=0.00) or MSH6 (r=0.37, P=0.01) expression. There was no correlation between the efficacy of NACT and MSH2 or PMS2 (P＞0.05) expression.

Conclusion

Increased expression of MSH6 and MLH1 in pretreatment biopsies of breast cancer patients suggests better efficacy of NACT.

Key words: Breast cancer, Neoadjuvant chemotherapy, Tissue microarrays, Mismatch repair, Miller and Payne system

图1 乳腺癌新辅助化疗前MSH2、MSH6、PMS2、MLH1蛋白表达强度（SP，×400）

表1 乳腺癌新辅助化疗前MMR蛋白表达的临床特征分布及构成比分析（例，n=53）

项目	MSH2		χ²值	P值	MSH6			χ²值	P值	PMS2			χ²值	P值	MLH1			χ²值	P值
项目	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值
年龄			2.11	0.27				1.55	0.53				1.36	0.69				2.33	0.44
＜50	2	21			2	7	14			1	21	1			0	22	1
≥50	7	23			2	14	14			1	25	4			3	25	2
月经			0.30	0.59				0.18	1.00				3.21	0.20				0.69	1.00
绝经前	3	22			2	10	13			0	24	1			1	23	1
绝经后	6	22			2	11	15			2	22	4			2	24	2
T分期			2.47	0.18				6.09	0.04				0.45	1.00				1.86	0.32
cT_1~2	9	34			4	20	19			2	37	4			2	39	2
cT_3~4	0	10			0	1	9			0	9	1			1	8	1
淋巴结			0.04	1.00				0.33	1.00				3.34	0.23				1.71	0.60
cN-	1	6			0	3	4			0	5	2			0	6	1
cN+	8	38			4	18	24			2	41	3			3	41	2
ER状态			0.03	1.00				1.28	0.64				1.73	0.67				0.69	1.00
阴性	4	21			2	8	15			1	23	1			1	23	1
阳性	5	23			2	13	13			1	23	4			2	24	2
PR状态			0.18	0.67				0.86	0.77				0.83	0.82				0.57	1.00
阴性	3	21			2	8	14			1	20	3			1	22	1
阳性	6	23			2	13	14			1	26	2			2	25	2
HER-2			0.00	1.00				0.44	0.90				1.03	0.53				1.23	0.80
阴性	6	30			3	15	18			1	32	3			3	31	2
阳性	3	14			1	6	10			1	14	2			0	16	1
Ki-67			0.00	1.00				0.31	1.00				3.43	0.24				2.53	0.47
＜14%	1	4			0	2	3			1	4	0			0	4	1
≥14%	8	40			4	19	25			1	42	5			3	43	2
分子分型			0.33	1.00				2.53	0.62				2.47	0.74				2.19	0.73
Luminal	6	29			2	16	17			1	30	4			2	30	3
HER-2	2	8			1	3	6			1	8	1			0	10	0
三阴性	1	7			1	2	5			0	8	0			1	7	0

表1 乳腺癌新辅助化疗前MMR蛋白表达的临床特征分布及构成比分析（例，n=53）

项目	MSH2		χ²值	P值	MSH6			χ²值	P值	PMS2			χ²值	P值	MLH1			χ²值	P值
项目	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值	弱	中	强	χ²值	P值
年龄			2.11	0.27				1.55	0.53				1.36	0.69				2.33	0.44
＜50	2	21			2	7	14			1	21	1			0	22	1
≥50	7	23			2	14	14			1	25	4			3	25	2
月经			0.30	0.59				0.18	1.00				3.21	0.20				0.69	1.00
绝经前	3	22			2	10	13			0	24	1			1	23	1
绝经后	6	22			2	11	15			2	22	4			2	24	2
T分期			2.47	0.18				6.09	0.04				0.45	1.00				1.86	0.32
cT_1~2	9	34			4	20	19			2	37	4			2	39	2
cT_3~4	0	10			0	1	9			0	9	1			1	8	1
淋巴结			0.04	1.00				0.33	1.00				3.34	0.23				1.71	0.60
cN-	1	6			0	3	4			0	5	2			0	6	1
cN+	8	38			4	18	24			2	41	3			3	41	2
ER状态			0.03	1.00				1.28	0.64				1.73	0.67				0.69	1.00
阴性	4	21			2	8	15			1	23	1			1	23	1
阳性	5	23			2	13	13			1	23	4			2	24	2
PR状态			0.18	0.67				0.86	0.77				0.83	0.82				0.57	1.00
阴性	3	21			2	8	14			1	20	3			1	22	1
阳性	6	23			2	13	14			1	26	2			2	25	2
HER-2			0.00	1.00				0.44	0.90				1.03	0.53				1.23	0.80
阴性	6	30			3	15	18			1	32	3			3	31	2
阳性	3	14			1	6	10			1	14	2			0	16	1
Ki-67			0.00	1.00				0.31	1.00				3.43	0.24				2.53	0.47
＜14%	1	4			0	2	3			1	4	0			0	4	1
≥14%	8	40			4	19	25			1	42	5			3	43	2
分子分型			0.33	1.00				2.53	0.62				2.47	0.74				2.19	0.73
Luminal	6	29			2	16	17			1	30	4			2	30	3
HER-2	2	8			1	3	6			1	8	1			0	10	0
三阴性	1	7			1	2	5			0	8	0			1	7	0

表2 53例乳腺癌新辅助化疗前MMR蛋白表达与新辅助化疗疗效的相关性[例（%）]

MMR	NACT疗效			r值	P值
MMR	SD（G1）	PR（G2~4）	pCR（G5）	r值	P值
MSH2				0.05	0.73
中阳	1（11.1）	7（77.8）	1（11.1）
强阳	6（13.6）	29（65.9）	9（20.5）
MSH6				0.37	0.01
弱阳	1（25.0）	3（75.0）	0（0.0）
中阳	4（19.0）	16（76.2）	1（4.8）
强阳	2（7.1）	17（60.7）	9（32.1）
PMS2				0.17	0.23
弱阳	1（50.0）	0（0.0）	1（50.0）
中阳	6（13.0）	33（71.7）	7（15.2）
强阳	0（0.0）	3（60.0）	2（40.0）
MLH1				0.40	0.00
弱阳	2（66.7）	1（33.3）	0（0.0）
中阳	5（10.6）	34（72.3）	8（17.0）
强阳	0（0.0）	1（33.3）	2（66.7）

表2 53例乳腺癌新辅助化疗前MMR蛋白表达与新辅助化疗疗效的相关性[例（%）]

MMR	NACT疗效			r值	P值
MMR	SD（G1）	PR（G2~4）	pCR（G5）	r值	P值
MSH2				0.05	0.73
中阳	1（11.1）	7（77.8）	1（11.1）
强阳	6（13.6）	29（65.9）	9（20.5）
MSH6				0.37	0.01
弱阳	1（25.0）	3（75.0）	0（0.0）
中阳	4（19.0）	16（76.2）	1（4.8）
强阳	2（7.1）	17（60.7）	9（32.1）
PMS2				0.17	0.23
弱阳	1（50.0）	0（0.0）	1（50.0）
中阳	6（13.0）	33（71.7）	7（15.2）
强阳	0（0.0）	3（60.0）	2（40.0）
MLH1				0.40	0.00
弱阳	2（66.7）	1（33.3）	0（0.0）
中阳	5（10.6）	34（72.3）	8（17.0）
强阳	0（0.0）	1（33.3）	2（66.7）

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[15]	蔡泽宇, 兰慧敏, 于婷, 罗慧. 基于Ti₃C₂负载阿霉素联合光热治疗抑制乳腺癌细胞增殖的研究[J]. 中华介入放射学电子杂志, 2023, 11(02): 140-145.

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Association between MMR protein expression and efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

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